Działania niepożądane leku Myleran 2 mg

Myleran (tabletki powlekane zawierające 2 mg busulfanu) może powodować różnorodne działania niepożądane, których częstość występowania może różnić się w zależności od zastosowanej dawki oraz jednoczesnego stosowania innych leków. Poniższa analiza przedstawia szczegółowy przegląd profilu bezpieczeństwa busulfanu, z uwzględnieniem mechanizmów patofizjologicznych i konsekwencji klinicznych.¹

Należy zwrócić uwagę, że profil bezpieczeństwa busulfanu różni się znacząco w zależności od stosowanego schematu dawkowania – działania niepożądane występują z inną częstotliwością przy dawkach konwencjonalnych (stosowanych w przewlekłej terapii) i przy dużych dawkach (stosowanych m.in. w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepem komórek macierzystych).²

Hematologiczne działania niepożądane

Najczęstszym działaniem niepożądanym busulfanu jest mielosupresja, która objawia się przede wszystkim leukopenią i małopłytkowością. Supresja szpiku kostnego ma charakter zależny od dawki i stanowi główny czynnik ograniczający stosowanie leku.³

W rzadkich przypadkach, zwłaszcza po długotrwałym stosowaniu dawek konwencjonalnych, może dojść do rozwinięcia niedokrwistości aplastycznej. Stan ten może mieć charakter nieodwracalny i stanowi poważne powikłanie terapii busulfanem.⁴

Nowotworowe działania niepożądane

Istotnym długoterminowym ryzykiem związanym ze stosowaniem busulfanu jest rozwój wtórnych nowotworów złośliwych. Często obserwuje się białaczkę wtórną do leczenia onkologicznego, co wynika z mutagennego potencjału busulfanu.⁵

Płucne działania niepożądane

Busulfan może wywoływać poważne powikłania płucne, których obraz kliniczny i częstość występowania różnią się w zależności od schematu dawkowania:

• Po zastosowaniu dużych dawek bardzo często występuje idiopatyczne zapalenie płuc – nieinfekcyjne, rozlane zapalenie płuc, które zazwyczaj pojawia się w ciągu trzech miesięcy od zastosowania busulfanu w leczeniu kondycjonującym przed przeszczepem komórek macierzystych.⁶
• Przy długotrwałym stosowaniu dawek konwencjonalnych często obserwuje się śródmiąższowe zapalenie płuc, które może prowadzić do włóknienia płuc. Początek choroby jest zazwyczaj podstępny, choć czasami może przebiegać ostro.⁷

Toksyczność płucna typowo objawia się niespecyficznym, suchym kaszlem, dusznością i niedotlenieniem. Badania obrazowe mogą wykazać rozlane nacieki lub niespecyficzne zmiany ogniskowe, a w badaniu histopatologicznym obserwuje się atypowe zmiany nabłonka pęcherzyków płucnych i oskrzelików oraz obecność komórek olbrzymich.⁸

Warto podkreślić, że wystąpienie objawów uszkodzenia płuc jest złym czynnikiem prognostycznym, nawet jeśli busulfan zostanie odstawiony w momencie rozpoznania. Radioterapia może zaostrzyć subkliniczne uszkodzenie płuc spowodowane uprzednio przez busulfan, a jednoczesne stosowanie innych środków cytotoksycznych może powodować sumowanie się działania toksycznego na układ oddechowy.⁹

Hepatotoksyczność

Hepatotoksyczność busulfanu zależy od schematu dawkowania:

• Po zastosowaniu dużych dawek bardzo często obserwuje się hiperbilirubinemię, żółtaczkę, żylno-okluzyjną chorobę wątroby oraz zwłóknienie dróg żółciowych z zanikiem i martwicą wątroby.¹⁰
• Przy dawkach konwencjonalnych rzadko występuje żółtaczka, nieprawidłowa czynność wątroby oraz zwłóknienie dróg żółciowych.¹¹

Choć busulfan przy standardowych dawkach terapeutycznych generalnie nie jest uważany za lek silnie hepatotoksyczny, w badaniach retrospektywnych wyników autopsji pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową, leczonych małymi dawkami przez co najmniej 2 lata, stwierdzono występowanie śródzrazikowego zwłóknienia zatokowego.¹²

Działania niepożądane ze strony układu rozrodczego

Busulfan wywiera silny wpływ na układ rozrodczy, prowadząc do zaburzeń płodności zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn:

• U kobiet w okresie rozrodczym bardzo często występują zaburzenia czynności jajników i brak miesiączki z objawami menopauzalnymi po zastosowaniu dużych dawek, a niezbyt często po standardowych dawkach.¹³
• U dziewcząt bardzo często obserwuje się ciężką i utrzymującą się niewydolność jajników, w tym zaburzenia dojrzewania po zastosowaniu dużych dawek.¹⁴
• U mężczyzn bardzo często stwierdza się niepłodność, azoospermię i atrofię jąder.¹⁵

Przypadki powrotu czynności jajników pomimo kontynuowania leczenia odnotowano bardzo rzadko. Badania na zwierzętach jednoznacznie wykazały toksyczny wpływ busulfanu na reprodukcję.¹⁶

Działania niepożądane ze strony przewodu pokarmowego

Po zastosowaniu dużych dawek busulfanu bardzo często występują nudności, wymioty, biegunka i owrzodzenia jamy ustnej. Przy dawkach konwencjonalnych te same objawy pojawiają się rzadko i można je złagodzić stosując dawki podzielone. Rzadko obserwuje się również suchość w jamie ustnej, a z nieznaną częstością może wystąpić hipoplazja zębów.¹⁷

Dermatologiczne działania niepożądane

Zastosowanie busulfanu może prowadzić do różnorodnych objawów skórnych:

• Łysienie – często po zastosowaniu dużych dawek, rzadko podczas stosowania dawek konwencjonalnych.¹⁸
• Przebarwienia skóry – często, szczególnie u pacjentów o ciemnej karnacji. Najwyraźniejsze zmiany występują często na szyi, górnej części tułowia, brodawkach sutkowych, brzuchu i w bruzdach na dłoniach.¹⁹
• Rzadko występują reakcje skórne, takie jak pokrzywka, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, porfiria nieostra, wysypka, suchość i wrażliwość skóry z całkowitym zahamowaniem wydzielania potu.²⁰

U pacjentów poddawanych radioterapii wkrótce po leczeniu dużymi dawkami busulfanu, popromienne uszkodzenia skóry są bardziej nasilone.²¹

Pozostałe istotne działania niepożądane

Do innych ważnych działań niepożądanych busulfanu należą:

• Napady drgawkowe – rzadko przy dużych dawkach.²²
• Miastenia – bardzo rzadko.²³
• Zmiany w soczewkach i zaćma (które mogą być obustronne), ścieńczenie rogówki – rzadko, zgłaszane po przeszczepieniu szpiku kostnego poprzedzonym zastosowaniem busulfanu w dużych dawkach.²⁴
• Tamponada serca u pacjentów z talasemią – często po zastosowaniu dużych dawek.²⁵
• Krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego – często po zastosowaniu dużych dawek, w przypadku stosowania w skojarzeniu z cyklofosfamidem.²⁶
• Zespół Sjögrena – rzadko.²⁷
• Ginekomastia – bardzo rzadko.²⁸
• Dysplazja – rzadko.²⁹

W kilku przypadkach po długotrwałej terapii busulfanem zaobserwowano zespół objawów klinicznych (osłabienie, uczucie silnego zmęczenia, anoreksja, utrata masy ciała, nudności, wymioty i przebarwienie skóry) przypominający niewydolność kory nadnerczy (choroba Addisona), ale bez odchyleń w badaniach biochemicznych, charakterystycznych dla niewydolności kory nadnerczy, bez przebarwienia błon śluzowych i łysienia. Objawy czasami ustępowały po odstawieniu busulfanu.³⁰

U pacjentów leczonych busulfanem opisywano wiele zmian histologicznych i cytologicznych, w tym rozległą dysplazję nabłonka szyjki macicy, oskrzeli i innych. Większość doniesień dotyczy długotrwałego stosowania produktu leczniczego, lecz opisywano również przemijające zmiany w nabłonkach po krótkotrwałym leczeniu dużymi dawkami busulfanu.³¹

Tabela działań niepożądanych busulfanu

Zalecenia dotyczące monitorowania bezpieczeństwa

Ze względu na szeroki zakres potencjalnych działań niepożądanych busulfanu, zaleca się regularną i dokładną ocenę stanu pacjenta podczas terapii tym lekiem. Szczególnie istotne jest:

• Regularne monitorowanie morfologii krwi obwodowej
• Okresowa ocena czynności wątroby i nerek
• Badanie radiologiczne klatki piersiowej w przypadku objawów płucnych
• Monitorowanie funkcji gonad i parametrów płodności u pacjentów w wieku rozrodczym

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych, co umożliwia nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania busulfanu. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.³²