Specjalne ostrzeżenia
Myleran

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania busulfanu

Busulfan zawarty w produkcie leczniczym Myleran jest substancją aktywnie działającą o właściwościach cytotoksycznych. Z tego względu lek ten powinien być stosowany wyłącznie pod nadzorem lekarza z doświadczeniem w terapii lekami cytotoksycznymi. Prawidłowe monitorowanie parametrów klinicznych i laboratoryjnych pacjenta ma kluczowe znaczenie dla bezpiecznego stosowania tego leku.¹

Monitorowanie leczenia

W trakcie całego okresu terapii Myleranem konieczne jest systematyczne monitorowanie parametrów morfologii krwi. Ma to na celu zapobieganie nadmiernej mielosupresji i rozwojowi nieodwracalnej aplazji szpiku kostnego. Regularne badania krwi powinny być wykonywane zgodnie z przyjętym schematem, zaś w przypadku jednoczesnego stosowania busulfanu z itrakonazolem lub metronidazolem zaleca się cotygodniowe kontrole morfologii krwi.²

Interakcje busulfanu z innymi lekami

Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu busulfanu w dawkach konwencjonalnych z itrakonazolem lub metronidazolem. Pacjenci otrzymujący takie leczenie skojarzone wymagają ścisłej obserwacji pod kątem objawów toksyczności busulfanu.³

W przypadku stosowania dużych dawek busulfanu w przygotowaniu do przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego, jednoczesne podawanie metronidazolu nie jest zalecane ze względu na zwiększone ryzyko toksyczności busulfanu. Decyzja o jednoczesnym stosowaniu itrakonazolu i dużych dawek busulfanu powinna być podejmowana przez lekarza po wnikliwej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.⁴

Toksyczność oddechowa

W przypadku wystąpienia objawów toksycznego działania busulfanu na układ oddechowy, leczenie Myleranem należy bezwzględnie przerwać. U pacjentów z podejrzeniem powikłań pulmonologicznych wymagających znieczulenia ogólnego, stężenie wdychanego tlenu powinno być utrzymywane na możliwie najniższym, ale bezpiecznym poziomie. Po zabiegu konieczne jest ścisłe monitorowanie funkcji oddechowych pacjenta.⁵

Zastosowanie u pacjentów ze szczególnymi schorzeniami

Zaburzenia czynności nerek

Nie przeprowadzono badań klinicznych z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Modyfikacja dawki u tych pacjentów nie jest zalecana, ponieważ busulfan jest wydalany w moczu jedynie w umiarkowanym stopniu. Niemniej jednak, u chorych z nieprawidłową funkcją nerek należy stosować Myleran z zachowaniem ostrożności.⁶

Zaburzenia czynności wątroby

Myleran nie był badany u pacjentów z dysfunkcją wątroby. Ze względu na fakt, że busulfan jest głównie metabolizowany w wątrobie, należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania tego leku u pacjentów z wcześniej rozpoznanymi zaburzeniami czynności wątroby, zwłaszcza ciężkimi.⁷

Hiperurykemia

U pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową często występuje hiperurykemia i/lub hiperurykozuria. Zaburzenia te wymagają korekcji przed rozpoczęciem leczenia Myleranem. W trakcie terapii zaleca się stosowanie odpowiednich środków zapobiegawczych, takich jak właściwe nawodnienie oraz podawanie allopurynolu, co zmniejsza ryzyko hiperurykemii i nefropatii moczanowej.⁸

Stosowanie dużych dawek busulfanu

Przy stosowaniu dużych dawek busulfanu w procedurach przeszczepu komórek macierzystych układu krwiotwórczego należy profilaktycznie podawać leki przeciwdrgawkowe. Preferowane jest stosowanie benzodiazepin zamiast fenytoiny.⁹

U pacjentów otrzymujących duże dawki busulfanu może wystąpić choroba zarostowa żył wątrobowych (VOD), stanowiąca jedno z najpoważniejszych powikłań terapii. Podwyższone ryzyko tego powikłania dotyczy pacjentów, którzy:

• byli wcześniej poddawani radioterapii
• otrzymali więcej niż trzy cykle chemioterapii
• przebyli wcześniej przeszczep komórek progenitorowych¹⁰

Obserwowano zmniejszenie częstości występowania zespołu zamknięcia żył wątrobowych (HVOD) i innych działań toksycznych związanych z chemioterapią u pacjentów otrzymujących duże dawki busulfanu oraz cyklofosfamid w przypadkach, gdy cyklofosfamid podawano po upływie ponad 24 godzin od ostatniej dawki busulfanu.¹¹

Bezpieczeństwo stosowania szczepionek

U pacjentów w stanie immunosupresji nie zaleca się stosowania żywych szczepionek, ponieważ mogą one potencjalnie powodować infekcje.¹²

Inne ostrzeżenia

Myleran nie powinien być stosowany jednocześnie z radioterapią lub bezpośrednio po jej zakończeniu.¹³

Lek jest nieskuteczny po wystąpieniu transformacji blastycznej.¹⁴

Genotoksyczność i karcynogenność busulfanu

Potencjał mutagenny

Busulfan wykazuje działanie genotoksyczne, co potwierdzono w badaniach nieklinicznych. U pacjentów leczonych tym lekiem obserwowano różne aberracje chromosomalne.¹⁵

Potencjał rakotwórczy

Międzynarodowa Agencja Badań nad Rakiem (IARC) Światowej Organizacji Zdrowia zakwalifikowała Myleran jako lek potencjalnie rakotwórczy na podstawie wyników krótkotrwałych badań. WHO potwierdziła istnienie związku przyczynowego między stosowaniem busulfanu a wystąpieniem raka.¹⁶

U pacjentów leczonych długotrwale busulfanem opisywano rozległą dysplazję nabłonka, przy czym niektóre zmiany przypominały stany przedrakowe. Odnotowano również występowanie wielu nowotworów złośliwych.¹⁷

Istnieje coraz więcej dowodów na to, że busulfan, podobnie jak inne związki alkilujące, wykazuje działanie białaczkotwórcze. W prospektywnym badaniu kontrolowanym, w którym busulfan podawano przez 2 lata jako uzupełnienie chirurgicznego leczenia raka płuc, długotrwała obserwacja wykazała zwiększoną częstość występowania ostrej białaczki w porównaniu z grupą przyjmującą placebo. Częstość występowania guzów litych nie była zwiększona.¹⁸

Pomimo że ostra białaczka może stanowić jeden z etapów naturalnego przebiegu czerwienicy prawdziwej, długotrwałe stosowanie środków alkilujących może zwiększać częstość jej występowania.¹⁹

Zasady stosowania w czerwienicy prawdziwej i nadpłytkowości samoistnej

Z uwagi na potencjalne działanie rakotwórcze, busulfan należy stosować z dużą ostrożnością w leczeniu czerwienicy prawdziwej i nadpłytkowości samoistnej. Należy unikać stosowania leku u pacjentów młodszych oraz u pacjentów bez objawów klinicznych choroby. Jeśli konieczne jest zastosowanie Myleranu, należy dążyć do jak najkrótszych cykli leczenia.²⁰

Wpływ na płodność

Busulfan zaburza prawidłowy przebieg oogenezy i spermatogenezy, co może prowadzić do niepłodności u obu płci. Przed rozpoczęciem leczenia busulfanem mężczyźni powinni zostać poinformowani o możliwości zdeponowania nasienia w placówce oferującej takie świadczenia.²¹

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy Myleran zawiera laktozę (92,5 mg w tabletce). Z tego powodu nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.²²²³

Środki bezpieczeństwa podczas kontaktu z busulfanem

Ze względu na cytotoksyczne właściwości busulfanu, podczas kontaktu z tabletkami Myleran należy przestrzegać odpowiednich środków bezpieczeństwa, zgodnie z wytycznymi dotyczącymi obchodzenia się z lekami cytotoksycznymi.²⁴