Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Milgamma N

Lek Milgamma N, zawierający tiaminę chlorowodorek (50 mg/ml), pirydoksynę chlorowodorek (50 mg/ml) oraz cyjanokobalaminę (0,5 mg/ml), posiada rozbudowaną dokumentację przedkliniczną dotyczącą bezpieczeństwa stosowania. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z badań toksykologicznych i farmakologicznych składników tego preparatu.¹

Toksyczność ostra, subchroniczna i przewlekła

Składniki aktywne leku Milgamma N (tiamina, pirydoksyna i cyjanokobalamina) charakteryzują się bardzo niską toksycznością oraz dobrym profilem tolerancji. Konwencjonalne badania bezpieczeństwa nie wykazały specjalnego zagrożenia dla ludzi.²

W badaniach na psach wykazano, że doustne podawanie chlorowodorku pirydoksyny (witamina B6) w dawkach 150-200 mg/kg masy ciała na dobę przez okres 100-107 dni powodowało określone skutki neurotoksyczne. Obserwowano następujące objawy:

• ataksje
• osłabienie mięśniowe
• zaburzenia równowagi
• zmiany degeneracyjne aksonów i osłonek mielinowych

³

Potencjał mutagenny i rakotwórczy

Chlorowodorek tiaminy (witamina B1) został przebadany w teście Amesa z użyciem szczepów Salmonella typhimurium TA97A i TA102. W dawkach 0,1-10 mg/płytkę nie wykazywał działania mutagennego, zarówno z aktywacją metaboliczną, jak i bez niej. Ponadto nie stwierdzono potencjału genotoksycznego ani rakotwórczego dla tej witaminy. W warunkach stosowania klinicznego nie przewiduje się wystąpienia mutagennego działania witamin B1 i B6.⁴

W przypadku witaminy B12 (cyjanokobalamina) brak jest danych literaturowych dotyczących oceny jej potencjału mutagennego. Brak doniesień sugerujących, że ta witamina wykazuje działanie mutagenne w teście bakteryjnym Amesa lub innych testach mutagenności. Istnieją jednak pewne dowody sugerujące, że witamina B12 może w określonych warunkach wykazywać właściwości promujące rozwój nowotworów, jednak znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje niepewne.⁵

Istotne dane dotyczą również lidokainy, która jest substancją pomocniczą w produkcie Milgamma N. Jej metabolit – 2,6-ksylidyna, powstający u szczurów i potencjalnie u ludzi, może wykazywać efekt mutagenny. Wskazania te pochodzą z badań in vitro, w których metabolit był stosowany w bardzo wysokich, prawie toksycznych stężeniach. Nie ma jednak dowodów na to, że lidokaina sama w sobie jest mutagenna.⁶

W badaniach na szczurach nie zaobserwowano wpływu pirydoksyny na występowanie nowotworów po 90 dniach podawania, jednak efekt taki odnotowano po 98, 104 i 111 dniach ekspozycji.⁷

W badaniu rakotwórczości z udziałem 2,6-ksylidyny (metabolit lidokainy), przeprowadzonym w bardzo czułym systemie testowym z przezłożyskową ekspozycją i postnatalnym leczeniem szczurów bardzo wysokimi dawkami przez ponad dwa lata, zaobserwowano występowanie złośliwych i łagodnych nowotworów, zlokalizowanych głównie w jamach nosowych (ethmoturbinalia). Nie można wykluczyć znaczenia tych obserwacji dla ludzi, dlatego leku Milgamma N nie należy podawać w wysokich dawkach przez długie okresy.⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Witaminy z grupy B są transportowane przez łożysko do płodu oraz przenikają do mleka kobiet karmiących piersią. Stężenia tych witamin w organizmach płodów i noworodków są wyższe niż stężenia w organizmie kobiety karmiącej. Badania wykazały, że wyższe dawki witaminy B6 mogą hamować wytwarzanie mleka.⁹

W badaniach na samcach szczurów zaobserwowano, że podawanie bardzo wysokich dawek witaminy B6 powodowało upośledzenie spermatogenezy, co może wskazywać na potencjalny wpływ na płodność męską przy długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki.¹⁰