Właściwości farmakokinetyczne mykafunginy

Mykafungina, substancja czynna produktu leczniczego Micafungin Teva, charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym, który został szczegółowo zbadany w różnych populacjach pacjentów. Poniżej przedstawiono kompleksowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku w aspekcie wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji.¹

Wchłanianie i kinetyka liniowa

Mykafungina wykazuje farmakokinetykę liniową w szerokim zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 200 mg oraz od 3 mg/kg mc. do 8 mg/kg mc. Ta liniowość oznacza, że zmiany w stężeniu leku w organizmie są proporcjonalne do podanej dawki, co ułatwia przewidywanie efektów terapeutycznych przy różnych schematach dawkowania. Istotną cechą mykafunginy jest brak kumulacji leku w organizmie przy podawaniu wielokrotnym, a stan stacjonarny (steady-state) osiągany jest zazwyczaj po 4-5 dniach stosowania leku.²

Dystrybucja w organizmie

Po dożylnym podaniu mykafunginy, krzywa zmniejszania się jej stężenia w surowicy ma charakter dwufazowy. Lek jest szybko transportowany do tkanek, co zapewnia równomierną dystrybucję w organizmie. W krążeniu ogólnoustrojowym mykafungina wykazuje bardzo wysokie wiązanie z białkami osocza – ponad 99%, głównie z albuminami. Co istotne, stopień wiązania z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu w zakresie 10-100 μg/ml. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi około 18-19 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. ^{99%) wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Wiązanie z albuminami nie zależy od stężenia mykafunginy w osoczu (10-100 μg/ml). Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosiła około 18-19 litrów.”>3}

Metabolizm mykafunginy

W krwiobiegu mykafungina występuje głównie w postaci niezmienionej, co wskazuje na ograniczony metabolizm leku. Wykazano jednak, że ulega ona przekształceniu do kilku metabolitów, z których w układzie krążenia wykrywano przede wszystkim:

• M-1 – pochodna katecholowa
• M-2 – metoksylowa pochodna M-1
• M-5 – powstająca po hydroksylacji bocznego łańcucha

Ekspozycja na te metabolity jest stosunkowo niewielka i nie mają one istotnego znaczenia dla ogólnej skuteczności terapeutycznej mykafunginy. Warto zaznaczyć, że pomimo iż w warunkach in vitro mykafungina jest substratem dla enzymu CYP3A, hydroksylacja za pośrednictwem tego enzymu nie stanowi głównego szlaku metabolizmu leku in vivo.⁴

Eliminacja i wydalanie

Średni okres półtrwania w fazie końcowej eliminacji mykafunginy wynosi około 10-17 godzin i pozostaje stabilny w zakresie dawek do 8 mg/kg mc., zarówno przy podaniu pojedynczym, jak i wielokrotnym. Całkowity klirens leku kształtuje się na poziomie 0,15-0,3 ml/min/kg mc. u osób zdrowych i dorosłych pacjentów, przy czym jego wartość jest niezależna od dawki leku.

Badania z użyciem mykafunginy znakowanej izotopem ¹⁴C wykazały, że po podaniu zdrowym ochotnikom pojedynczej dawki dożylnej (25 mg), w ciągu 28 dni około 11,6% izotopu zostało wydalone z moczem, a 71% z kałem. Dane te jednoznacznie wskazują, że eliminacja mykafunginy odbywa się głównie drogą pozanerkową. W osoczu metabolity M-1 i M-2 wykrywane były jedynie w ilościach śladowych, natomiast metabolit M-5, występujący w największej ilości, stanowił 6,5% początkowej dawki mykafunginy.⁵

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Farmakokinetyka u dzieci

U pacjentów pediatrycznych obserwuje się zależność liniową między dawką a ekspozycją (AUC) w zakresie dawek 0,5-4,0 mg/kg mc. Na właściwości farmakokinetyczne mykafunginy u dzieci istotny wpływ ma masa ciała, która determinuje wartości klirensu leku:

• U młodszych dzieci (4 miesiące-5 lat) klirens jest około 1,35 raza większy niż u dorosłych
• U dzieci w wieku 6-11 lat klirens jest około 1,14 raza większy niż u dorosłych
• U dzieci starszych (12-16 lat) wartości klirensu są zbliżone do obserwowanych u pacjentów dorosłych
• U dzieci poniżej 4 miesięcy życia klirens (po dostosowaniu do masy ciała) jest aż 2,6 raza większy niż u dzieci starszych (12-16 lat) i 2,3 raza większy niż u dorosłych

Badania farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD) wykazały, że mykafungina przenika do ośrodkowego układu nerwowego w sposób zależny od dawki. Dla maksymalnej eradykacji grzybów z tkanek OUN wymagana jest minimalna wartość AUC wynosząca 170 µg*godz./L. Modele populacyjne PK wskazują, że u dzieci poniżej 4 miesiąca życia dawka 10 mg/kg mc. byłaby wystarczająca do osiągnięcia docelowej ekspozycji w leczeniu zakażeń Candida ośrodkowego układu nerwowego.⁶

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne wykazały, że po podaniu 50 mg mykafunginy w pojedynczym, trwającym godzinę wlewie dożylnym, parametry farmakokinetyczne u pacjentów w podeszłym wieku (66-78 lat) są podobne do tych obserwowanych u osób młodych (20-24 lata). W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów geriatrycznych.⁷

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę mykafunginy został oceniony w dedykowanych badaniach klinicznych:

• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (wskaźnik Child-Pugh 7-9) farmakokinetyka mykafunginy nie różniła się znacząco od parametrów u osób zdrowych. Dlatego nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby.
• U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (wskaźnik Child-Pugh 10-12) stwierdzono zmniejszone stężenia mykafunginy w osoczu oraz zwiększone stężenia metabolitu z grupą hydroksylową (M-5) w porównaniu do osób zdrowych. Dostępne dane nie są jednak wystarczające do ustalenia precyzyjnego schematu dawkowania w tej grupie pacjentów.

Powyższe wyniki sugerują, że ciężka niewydolność wątroby może prowadzić do istotnych zmian w metabolizmie mykafunginy, co wymaga ostrożności podczas stosowania leku w tej populacji pacjentów.⁸

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Badania farmakokinetyczne wykazały, że nawet ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] < 30 ml/min) nie wpływają znacząco na farmakokinetykę mykafunginy. Wynika to głównie z faktu, że lek jest eliminowany przede wszystkim drogą pozanerkową, jak wskazano wcześniej. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, niezależnie od ich nasilenia.<sup data-drug="Micafungin Teva" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ciężkie zaburzenia czynności nerek (filtracja kłębuszkowa [GFR] 9

Wpływ płci i rasy na farmakokinetykę

Analizy farmakokinetyczne wykazały, że ani płeć pacjentów, ani rasa (kaukaska, czarna i orientalna) nie wpływają istotnie na parametry farmakokinetyczne mykafunginy. W konsekwencji nie ma konieczności dostosowywania dawki leku ze względu na te czynniki demograficzne.¹⁰