Właściwości farmakodynamiczne
Micafungin Teva 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne leku Micafungin Teva

Micafungin Teva należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, inne leki przeciwgrzybicze do stosowania ogólnego, kod ATC: J02AX05. Produkt dostępny jest w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji w dawkach 50 mg i 100 mg.¹

Mechanizm działania

Mykafungina działa poprzez niekompetycyjne hamowanie syntezy 1,3-β-D-glukanu, który stanowi zasadniczy składnik ściany komórkowej grzybów. Jest to selektywny mechanizm działania, ponieważ 1,3-β-D-glukan nie występuje w komórkach ssaków, co zapewnia bezpieczeństwo stosowania leku u ludzi.²

Lek wykazuje działanie grzybobójcze przeciwko większości drożdżaków z rodzaju Candida oraz silnie hamuje wzrost aktywnie rosnących strzępek grzybów z rodzaju Aspergillus, co czyni go skutecznym środkiem w terapii infekcji grzybiczych.³

Korelacja farmakodynamiczna z efektem terapeutycznym

Badania na modelach zwierzęcych z kandydozą wykazały istotną korelację między ekspozycją na mykafunginę podzieloną przez MIC (AUC/MIC) a skutecznością działania. Skuteczność definiowano jako stosunek wymagany do zapobiegania postępującemu wzrostowi grzybów. W testowanych modelach wymagany stosunek dla C. albicans wynosił około 2400, natomiast dla C. glabrata około 1300. Wartości te są osiągalne dla szczepów Candida typu dzikiego przy zastosowaniu zalecanych dawek leczniczych mykafunginy.⁴

Mechanizmy oporności

Jak w przypadku wszystkich leków przeciwdrobnoustrojowych, zgłaszano przypadki zmniejszonej wrażliwości i oporności na mykafunginę. Nie można również wykluczyć oporności krzyżowej z innymi echinokandynami. Zmniejszona wrażliwość na tę grupę leków wiąże się przede wszystkim z mutacjami w genach Fks1 i Fks2, które kodują główną podjednostkę syntazy glikanu.⁵

Wartości graniczne EUCAST

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) ustalił kliniczne wartości graniczne minimalnych stężeń hamujących (MIC) dla mykafunginy według wersji 10.0 z dnia 4 lutego 2020 r.⁶

Należy zwrócić uwagę na następujące aspekty dotyczące interpretacji wartości granicznych:

• Obszar niepewności technicznej (ATU) dla C. albicans wynosi 0,03 mg/L. W przypadku wrażliwości na anidulafunginę, należy raportować jako Wrażliwy (S) z komentarzem: „Izolaty wrażliwe na anidulafunginę z wartością graniczną MIC dla mikrofunginy wynoszącą 0,03 mg/l nie zawierają mutacji fks powodującej oporność na echinokandyny”.⁷
• MIC dla C. tropicalis jest większe o 1-2 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans i C. glabrata. W badaniach klinicznych skuteczność terapii była nieco mniejsza dla C. tropicalis w porównaniu do C. albicans przy dawkach 100 i 150 mg na dobę, choć różnica ta nie była statystycznie istotna.⁸
• MIC dla C. krusei jest w przybliżeniu większe o 3 dwukrotne rozcieńczenia niż dla C. albicans, a dla C. guilliermondii wartość ta jest większa o około 8 dwukrotnych rozcieńczeń. Ze względu na małą liczbę przypadków z tymi gatunkami w badaniach klinicznych, nie ma wystarczających dowodów, aby określić czy populacje typu dzikiego tych patogenów można uznać za wrażliwe na mykafunginę.⁹
• Wartości graniczne niezwiązane z gatunkami zostały określone głównie na podstawie danych farmakokinetycznych i farmakodynamicznych i są niezależne od rozkładów MIC określonych gatunków Candida. Mają one zastosowanie wyłącznie w przypadku drobnoustrojów, które nie mają określonych specyficznych wartości granicznych.¹⁰

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Kandydemia i inwazyjna kandydoza

W randomizowanym, międzynarodowym badaniu klinicznym prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, oceniającym równoważność (non-inferiority), porównano skuteczność mykafunginy (100 mg/dobę lub 2 mg/kg mc./dobę) z liposomalną amfoterycyną B (3 mg/kg mc./dobę) jako leczenia pierwszego rzutu w kandydemii i inwazyjnej kandydozie. Wykazano, że mykafungina jest równie skuteczna, lecz lepiej tolerowana niż liposomalna amfoterycyna B.¹¹

Mediana czasu podawania leków wynosiła 15 dni (zakres od 4 do 42 dni u dorosłych i od 12 do 42 dni u dzieci). Udowodniono równoważność terapeutyczną w grupie pacjentów dorosłych, a podobne wyniki uzyskano również w podgrupach pediatrycznych, w tym u noworodków i wcześniaków.¹²

Skuteczność terapii była porównywalna niezależnie od gatunku Candida wywołującego zakażenie, pierwotnego ogniska infekcji oraz występowania neutropenii. Istotną przewagą mykafunginy było mniejsze obniżenie przesączania kłębuszkowego (p<0,001) oraz rzadsze występowanie reakcji związanych z dożylnym podawaniem leku (p=0,001) w porównaniu do liposomalnej amfoterycyny B.<sup data-drug="Micafungin Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki dotyczące skuteczności leczenia były podobne, niezależne od gatunku Candida, pierwotnego ogniska zakażenia i neutropenii. Mykafungina powodowała mniejsze spadki średnich wartości maksymalnych w ocenianym stopniu przesączania kłębuszkowego w czasie leczenia (p13

Wyniki skuteczności przedstawiono w poniższej tabeli pokazującej powodzenie terapii w objętej analizą populacji chorych leczonych zgodnie z protokołem:

† Różnica między odsetkiem powodzeń leczenia w grupie leczonej mykafunginą a odsetkiem powodzeń stwierdzonym w grupie leczonej liposomalną amfoterycyną B i 95% przedział ufności w teście dwustronnym dla różnicy dotyczącej powodzenia leczenia ogółem, na podstawie normalnych przybliżeń dla dużej próby.
‡ Po dokonaniu poprawki uwzględniającej występowanie neutropenii; pierwszorzędowy punkt końcowy.
§ Liczebność grupy pacjentów w wieku dziecięcym nie była wystarczająca do oceny równoważności (non-inferiority).

Skuteczność kliniczną obserwowano również (<5 pacjentów) wobec następujących gatunków Candida: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua i C. dubliniensis.<sup data-drug="Micafungin Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność kliniczną obserwowano również (14

Kandydoza przełyku

W randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, porównującym mykafunginę z flukonazolem jako leczenie pierwszego rzutu w kandydozie przełyku, 518 pacjentów otrzymało co najmniej jedną dawkę badanego leku. Mediana czasu leczenia wynosiła 14 dni, a mediana dawki dobowej wynosiła 150 mg w grupie leczonej mykafunginą (N=260) i 200 mg w grupie otrzymującej flukonazol (N=258).¹⁵

Po zakończeniu leczenia stopień 0 w endoskopowej ocenie błony śluzowej przełyku (całkowite wyleczenie endoskopowe) obserwowano u 87,7% (228/260) pacjentów leczonych mykafunginą i 88,0% (227/258) pacjentów otrzymujących flukonazol (95% CI dla różnic: [-5,9%, 5,3%]). Dolna granica 95% przedziału ufności znajdowała się powyżej wstępnie określonego marginesu równoważności (non-inferiority) wynoszącego -10%, co potwierdziło równoważność obu leków. Rodzaj i częstość występowania działań niepożądanych były podobne w obu grupach terapeutycznych.¹⁶

Profilaktyka zakażeń grzybiczych

W randomizowanym, wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym metodą podwójnie ślepej próby wykazano większą skuteczność mykafunginy w porównaniu z flukonazolem w profilaktyce inwazyjnych zakażeń grzybiczych u pacjentów wysokiego ryzyka, w szczególności u osób poddawanych przeszczepieniu krwiotwórczych komórek macierzystych (HSCT).¹⁷

Kryterium powodzenia terapii stanowił brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (<200 neutrofilów/μl), a mediana czasu jej utrzymywania się wynosiła 13 dni.<sup data-drug="Micafungin Teva" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Powodzenie leczenia określono jako brak potwierdzonego, prawdopodobnego lub przypuszczalnego układowego zakażenia grzybiczego do zakończenia leczenia i do zakończenia badania. Większość pacjentów (97%, N=882) miało neutropenię na początku badania (18

W badaniu stosowano stałą dawkę dobową mykafunginy wynoszącą 50 mg (1,0 mg/kg mc.) oraz 400 mg (8 mg/kg mc.) flukonazolu. Średni okres leczenia wynosił 19 dni dla mykafunginy i 18 dni dla flukonazolu u dorosłych (N=798), a u pacjentów pediatrycznych (N=84) wynosił 23 dni dla obu ramion leczenia.¹⁹

Odsetek powodzenia leczenia był statystycznie istotnie większy dla mykafunginy (1,6%) w porównaniu z flukonazolem (2,4% infekcji z przełamania profilaktyki). Infekcje z przełamania profilaktyki Aspergillus obserwowano odpowiednio u 1 pacjenta w grupie mykafunginy w porównaniu do 7 pacjentów w grupie flukonazolu. Potwierdzone lub prawdopodobne infekcje z przełamania profilaktyki spowodowane przez Candida wystąpiły u 4 pacjentów leczonych mykafunginą w porównaniu do 2 pacjentów otrzymujących flukonazol.²⁰

Inne zakażenia z przełamania profilaktyki były spowodowane przez Fusarium spp. (odpowiednio 1 i 2 pacjentów w grupie mykafunginy i flukonazolu) oraz Zygomycetes spp. (odpowiednio 1 i 0 pacjentów). Rodzaj i częstość występowania reakcji niepożądanych były podobne w obu grupach leczenia.²¹