Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Micafungin Teva 50 mg

Przedkliniczna ocena bezpieczeństwa mykafunginy

Mykafungina (substancja czynna produktu leczniczego Micafungin Teva) została poddana szczegółowym badaniom przedklinicznym w celu określenia jej profilu bezpieczeństwa. Badania obejmowały ocenę potencjalnego działania rakotwórczego, toksyczności po podaniu wielokrotnym, wpływu na układ krążenia, działania hemolitycznego oraz wpływu na rozrodczość i potencjału genotoksycznego.¹

Potencjalne działanie rakotwórcze

W badaniach na szczurach zaobserwowano zależny od dawki i czasu leczenia rozwój ognisk zmienionych hepatocytów (FAH) oraz raków wątrobowokomórkowych. Ogniska zmienione hepatocytów, które pojawiały się po leczeniu trwającym 13 tygodni lub dłużej, utrzymywały się nawet po 13-tygodniowym odstawieniu leku i z czasem rozwijały się w raki wątrobowokomórkowe.²

Mimo że nie przeprowadzono standardowych badań dotyczących działania rakotwórczego, rozwój FAH oceniano u samic szczurów w dwóch przedłużonych badaniach obserwacyjnych:

• W okresie do 20 miesięcy od zaprzestania 3-miesięcznego podawania leku
• W okresie do 18 miesięcy po 6-miesięcznym okresie leczenia

W obu badaniach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania i liczbę raków wątrobowokomórkowych po 18-20 miesiącach od zaprzestania podawania leku w grupie otrzymującej dużą dawkę (32 mg/kg m.c./dobę), a także w grupie otrzymującej mniejszą dawkę, choć w tym przypadku wyniki nie były statystycznie istotne.³

Co istotne, zakres stężeń w osoczu przy progu rozwoju nowotworów u szczurów (czyli dawki, przy której nie obserwowano FAH ani nowotworów wątroby) mieścił się w tym samym zakresie, co stężenia stosowane klinicznie u ludzi. Znaczenie tych obserwacji rakotwórczego działania mykafunginy na wątrobę w kontekście jej zastosowania leczniczego u ludzi pozostaje nieustalone.⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania toksykologiczne z zastosowaniem wielokrotnych dawek dożylnych mykafunginy u szczurów i/lub psów wykazały działania niepożądane dotyczące kilku układów:⁵

• Wątroby – obserwowano hepatotoksyczność
• Dróg moczowych – zmiany w układzie moczowym
• Krwinek czerwonych – potencjalne działanie hemolityczne
• Męskich narządów płciowych – zaburzenia w obrębie układu rozrodczego

Stężenia, przy których nie obserwowano działań niepożądanych (NOAEL), mieściły się w zakresie stężeń klinicznych lub były od nich niższe. Oznacza to, że podczas stosowania klinicznego mykafunginy u ludzi można oczekiwać wystąpienia podobnych działań niepożądanych.⁶

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy i uwalnianie histaminy

W standardowych badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania mykafunginy stwierdzono wyraźny wpływ na układ sercowo-naczyniowy oraz na uwalnianie histaminy. Efekt ten był zależny od czasu ekspozycji na dawkę przekraczającą wartość progową. Zaobserwowano, że wydłużenie czasu wlewu dożylnego zmniejszało maksymalne stężenie leku w osoczu, co z kolei wydawało się ograniczać wspomniane działania niepożądane.⁷

Hepatotoksyczność

Wpływ mykafunginy na wątrobę różnił się między gatunkami zwierząt doświadczalnych:

• U szczurów – działanie hepatotoksyczne objawiało się zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych i zmianami zwyrodnieniowymi hepatocytów z towarzyszącymi oznakami kompensacyjnej regeneracji.⁸
• U psów – wpływ na wątrobę przejawiał się zwiększeniem masy narządu i koncentrycznym przerostem zrazików; nie obserwowano natomiast zmian zwyrodnieniowych w hepatocytach.⁹

Toksyczność nerkowa

W badaniach na szczurach, którym przez 26 tygodni podawano wielokrotne dawki mykafunginy, zaobserwowano zmiany w układzie moczowym:

• Wakuolizację nabłonka miedniczek nerkowych
• Wakuolizację i pogrubienie (hiperplazję) nabłonka pęcherza moczowego

W drugim badaniu trwającym również 26 tygodni hiperplazja komórek nabłonka przejściowego w pęcherzu moczowym występowała znacznie rzadziej. Co istotne, zaobserwowane zmiany były odwracalne w okresie obserwacji trwającym 18 miesięcy.¹⁰

Należy podkreślić, że czas trwania leczenia mykafunginą w badaniach na szczurach (6 miesięcy) był znacznie dłuższy niż standardowy czas stosowania tego leku u pacjentów.¹¹

Działanie hemolityczne

W badaniach in vitro mykafungina powodowała hemolizę krwi króliczej. U szczurów po wielokrotnym podaniu mykafunginy w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus) obserwowano oznaki niedokrwistości hemolitycznej. Interesujące jest to, że w badaniach z wielokrotnym podaniem leku u psów nie stwierdzono niedokrwistości hemolitycznej.¹²

Wpływ na rozrodczość i rozwój

W badaniach oceniających toksyczny wpływ mykafunginy na rozrodczość i rozwój zaobserwowano zmniejszenie masy urodzeniowej potomstwa. U królików otrzymujących dawkę 32 mg/kg m.c./dobę stwierdzono jeden przypadek poronienia.¹³

Wpływ na męski układ rozrodczy różnił się w zależności od długości podawania leku i gatunku:

• U samców szczurów po 9-tygodniowym dożylnym podawaniu stwierdzono:
  • Wakuolizację komórek nabłonka przewodów najądrza
  • Zwiększenie masy najądrza
  • Zmniejszenie liczby plemników (o 15%)

  Co ważne, w badaniach trwających 13 i 26 tygodni zmiany te nie występowały.¹⁴

• U dorosłych psów po długotrwałym (39 tygodni) podawaniu stwierdzono:
  • Zanik kanalików nasiennych
  • Wakuolizację nabłonka nasiennego
  • Zmniejszenie ilości nasienia w najądrzach

  Zmiany te nie występowały po krótszym, 13-tygodniowym okresie podawania.¹⁵

• U młodych psów po 39-tygodniowym podawaniu:
  • Nie obserwowano bezpośrednio po leczeniu zależnych od dawki zmian w jądrach i najądrzach
  • Po 13 tygodniach przerwy w podawaniu zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie częstości występowania tych zmian w grupach, w których wznowiono podawanie leku¹⁶

Należy podkreślić, że w badaniach oceniających wpływ na płodność i wczesny rozwój zarodkowy nie zaobserwowano upośledzenia płodności samców ani samic szczurów.¹⁷

Potencjał genotoksyczny

Mykafungina została dokładnie przebadana pod kątem potencjalnego działania genotoksycznego. Przeprowadzono standardowy zestaw testów in vitro oraz in vivo, które nie wykazały działania mutagennego ani klastogennego. Badania te obejmowały również test in vitro nieplanowanej syntezy DNA (ang. unscheduled DNA synthesis), w którym wykorzystano hepatocyty szczurów.¹⁸