Właściwości farmakodynamiczne meropenemu

Meropenem należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwbakteryjnych do stosowania ogólnego, a dokładniej do grupy karbapenemów. Według klasyfikacji ATC przypisano mu kod J01DH02. Karbapenemy są antybiotykami beta-laktamowymi o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, które znalazły istotne zastosowanie w leczeniu ciężkich zakażeń.¹

Mechanizm działania

Meropenem wykazuje działanie bakteriobójcze poprzez hamowanie syntezy ściany komórkowej bakterii zarówno Gram-dodatnich, jak i Gram-ujemnych. Mechanizm ten opiera się na wiązaniu się meropenemu z określonymi białkami wiążącymi penicyliny (PBP, ang. penicillin binding protein), które są kluczowymi enzymami uczestniczącymi w procesie biosyntezy peptydoglikanu – głównego składnika ściany komórkowej bakterii. Zahamowanie tej syntezy prowadzi do śmierci komórki bakteryjnej.²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne (PK/PD)

Skuteczność działania meropenemu, podobnie jak innych antybiotyków beta-laktamowych, zależy przede wszystkim od czasu, w którym stężenie leku w osoczu przekracza wartość minimalnego stężenia hamującego (MIC) dla danego patogenu. Parametr ten oznaczany jest jako T>MIC. W badaniach na modelach nieklinicznych wykazano, że meropenem działa efektywnie, gdy jego stężenie przekraczające MIC dla drobnoustroju wywołującego zakażenie utrzymuje się w osoczu przez około 40% czasu między kolejnymi dawkami. Warto zauważyć, że cel ten nie został w pełni osiągnięty w modelach klinicznych.³

Mechanizmy oporności

Oporność bakterii na meropenem może wynikać z kilku różnych mechanizmów:⁴

• Zmniejszona przepuszczalność błony zewnętrznej bakterii Gram-ujemnych – zjawisko to wynika głównie ze zmniejszonej produkcji białek porynowych, które tworzą kanały transportowe w błonie zewnętrznej
• Zmniejszone powinowactwo docelowych białek wiążących penicyliny (PBP) do antybiotyku
• Zwiększona ekspresja składowych pomp efflux, które czynnie usuwają antybiotyk z komórki bakteryjnej
• Produkcja beta-laktamaz zdolnych do hydrolizy karbapenemów

Na terenie Unii Europejskiej odnotowano lokalne występowanie skupisk zakażeń wywołanych przez bakterie oporne na karbapenemy, co stanowi istotny problem kliniczny.⁵

Warto podkreślić, że między meropenemem a antybiotykami z grup chinolonów, aminoglikozydów, makrolidów i tetracyklin nie występuje oporność krzyżowa wynikająca z mechanizmu działania. Jednakże bakterie mogą rozwinąć oporność na więcej niż jedną grupę antybiotyków, jeśli w mechanizmie jej powstawania uczestniczy zmniejszenie przepuszczalności komórki bakteryjnej i/lub aktywacja pomp efflux.⁶

Wartości graniczne MIC

Kryteria interpretacyjne minimalnego stężenia hamującego (MIC) do oznaczania wrażliwości drobnoustrojów na meropenem zostały ustalone przez Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości Drobnoustrojów (EUCAST – European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing). Aktualne wartości graniczne są dostępne w specjalnym dokumencie online pod adresem: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx.⁷

Należy zwrócić uwagę, że rozpowszechnienie nabytej oporności na meropenem może różnić się geograficznie oraz zmieniać w czasie w odniesieniu do poszczególnych gatunków drobnoustrojów. Z tego powodu istotne jest uwzględnianie lokalnych danych dotyczących występowania oporności, zwłaszcza przy leczeniu ciężkich zakażeń. W przypadkach, gdy lokalne rozpowszechnienie oporności jest na tyle wysokie, że użyteczność meropenemu przynajmniej w niektórych rodzajach zakażeń staje się wątpliwa, zaleca się konsultację z ekspertem w dziedzinie mikrobiologii klinicznej.⁸

Spektrum przeciwbakteryjne

Meropenem charakteryzuje się szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego, obejmującym liczne drobnoustroje Gram-dodatnie, Gram-ujemne oraz beztlenowce. Poniżej przedstawiono podział drobnoustrojów ze względu na ich wrażliwość na meropenem.⁹

Zazwyczaj wrażliwe gatunki

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis – paciorkowiec kałowy, potencjalny patogen szpitalny
• Staphylococcus aureus (szczepy wrażliwe na metycylinę) – gronkowiec złocisty, częsty czynnik zakażeń skórnych i inwazyjnych
• Inne gatunki Staphylococcus wrażliwe na metycylinę, w tym Staphylococcus epidermidis – gronkowiec skórny
• Streptococcus agalactiae (grupa B) – paciorkowiec istotny w zakażeniach noworodków i kobiet ciężarnych
• Grupa Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus i S. intermedius) – paciorkowce odpowiedzialne za ropnie
• Streptococcus pneumoniae – pneumokok, czynnik zapalenia płuc i zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych
• Streptococcus pyogenes (grupa A) – paciorkowiec ropotwórczy

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Citrobacter freundii – pałeczka jelitowa
• Citrobacter koseri – pałeczka jelitowa
• Enterobacter aerogenes – pałeczka z rodziny Enterobacteriaceae
• Enterobacter cloacae – pałeczka z rodziny Enterobacteriaceae
• Escherichia coli – pałeczka okrężnicy, najczęstszy czynnik zakażeń układu moczowego
• Haemophilus influenzae – pałeczka hemofilna, czynnik zakażeń dróg oddechowych
• Klebsiella oxytoca – pałeczka z rodziny Enterobacteriaceae
• Klebsiella pneumoniae – pałeczka zapalenia płuc
• Morganella morganii – pałeczka oportunistyczna
• Neisseria meningitidis – dwoinka zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych
• Proteus mirabilis – pałeczka odmieńca
• Proteus vulgaris – pałeczka odmieńca
• Serratia marcescens – pałeczka czerwona

Beztlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Clostridium perfringens – laseczka zgorzeli gazowej
• Peptoniphilus asaccharoliticus – beztlenowiec
• Gatunki Peptostreptococcus (w tym P. micros, P. anaerobius, P. magnus) – beztlenowe paciorkowce

Beztlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Bacteroides caccae – beztlenowiec jelitowy
• Grupa Bacteroides fragilis – najważniejsze beztlenowce jelitowe
• Prevotella bivia – beztlenowiec
• Prevotella disiens – beztlenowiec

Gatunki, wśród których może wystąpić oporność nabyta

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecium – paciorkowiec kałowy, często oporny na wiele antybiotyków

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Gatunki Acinetobacter – pałeczki oportunistyczne, często wielooporne
• Burkholderia cepacia – pałeczka istotna w zakażeniach u pacjentów z mukowiscydozą
• Pseudomonas aeruginosa – pałeczka ropy błękitnej, trudna w leczeniu

Organizmy o oporności naturalnej

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Stenotrophomonas maltophilia – pałeczka wielooporna
• Gatunki Legionella – czynnik zapalenia płuc

Inne drobnoustroje:

• Chlamydiophila pneumoniae – czynnik atypowego zapalenia płuc
• Chlamydophila psittaci – czynnik ornitozy
• Coxiella burnetti – czynnik gorączki Q
• Mycoplasma pneumoniae – czynnik atypowego zapalenia płuc

Warto zaznaczyć, że wszystkie gronkowce oporne na metycylinę (MRSA) są jednocześnie oporne na meropenem. Ponadto, istnieją gatunki wykazujące pośrednią naturalną wrażliwość na meropenem, a w przypadku niektórych patogenów odnotowano wysoki odsetek oporności (≥50%) w jednym lub więcej krajach Unii Europejskiej.¹⁰

Zastosowanie w leczeniu nosacizny i melioidozy

Stosowanie meropenemu w leczeniu nosacizny (zakażenie Burkholderia mallei) i melioidozy (zakażenie Burkholderia pseudomallei) opiera się głównie na danych dotyczących wrażliwości tych patogenów w badaniach in vitro oraz ograniczonych danych klinicznych od pacjentów. Ze względu na rzadkość występowania tych chorób, lekarz prowadzący powinien zapoznać się z krajowymi i/lub międzynarodowymi dokumentami zawierającymi aktualne wytyczne dotyczące postępowania terapeutycznego w tych jednostkach chorobowych.¹¹