Właściwości farmakokinetyczne meropenemu

Meropenem jest antybiotykiem karbapenemowym o szerokim spektrum działania, którego właściwości farmakokinetyczne zostały szczegółowo przebadane w różnych populacjach pacjentów. Poniżej przedstawiono charakterystykę farmakokinetyczną leku Meronem (meropenem), z uwzględnieniem aspektów związanych z wchłanianiem, dystrybucją, metabolizmem i eliminacją.¹

Parametry farmakokinetyczne u osób zdrowych

U osób zdrowych średni okres półtrwania meropenemu wynosi około 1 godziny, a średnia objętość dystrybucji kształtuje się na poziomie około 0,25 l/kg (11-27 l). Średni klirens dla dawki 250 mg wynosi 287 ml/min i zmniejsza się do 205 ml/min przy dawce 2 g.²

Po podaniu meropenemu w 30-minutowym wlewie dożylnym, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenia leku w funkcji czasu (AUC) wykazują zależność od dawki:

Ważną cechą farmakokinetyki meropenemu jest brak kumulacji leku przy podawaniu dawek wielokrotnych co 8 godzin u osób z prawidłową czynnością nerek.³

Farmakokinetyka w warunkach patologicznych

Badanie przeprowadzone u 12 pacjentów, którym podawano meropenem w dawce 1000 mg co 8 godzin po zabiegach chirurgicznych z powodu zakażenia w obrębie jamy brzusznej, wykazało wartości Cmax i okresu półtrwania porównywalne do wartości obserwowanych u osób zdrowych. Objętość dystrybucji była jednak większa i wynosiła 27 l, co może wskazywać na zmiany w dystrybucji leku w stanie zapalnym.⁴

Dystrybucja meropenemu

Meropenem charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 2%, co jest niezależne od stężenia leku. Po szybkim podaniu (w czasie 5 minut lub krótszym), farmakokinetyka meropenemu ma charakter dwuwykładniczy, co jest mniej wyraźne po dłuższej, 30-minutowej infuzji.⁵

Istotną właściwością meropenemu jest jego doskonała penetracja do tkanek i płynów ustrojowych. Lek dobrze przenika do:

• płuc i wydzieliny oskrzelowej
• żółci
• płynu mózgowo-rdzeniowego
• tkanek żeńskiego układu płciowego
• skóry, powięzi i mięśni
• wysięku do jamy otrzewnej

Ta rozległa dystrybucja tkankowa jest istotnym czynnikiem warunkującym skuteczność terapeutyczną meropenemu w leczeniu zakażeń o różnej lokalizacji.⁶

Metabolizm meropenemu

Głównym szlakiem metabolicznym meropenemu jest hydroliza pierścienia beta-laktamowego, prowadząca do powstania nieczynnego farmakologicznie metabolitu. W badaniach in vitro wykazano, że meropenem charakteryzuje się mniejszą wrażliwością na hydrolizę przez ludzką dehydropeptydazę-I (DHP-I) niż imipenem. Dzięki tej właściwości, w przeciwieństwie do imipenemu, meropenem nie wymaga jednoczesnego podawania inhibitora DHP-I, co upraszcza terapię i zmniejsza ryzyko interakcji lekowych.⁷

Eliminacja meropenemu

Meropenem jest wydalany głównie przez nerki. Około 70% podanej dawki (zakres 50-75%) jest eliminowane w postaci niezmienionej w ciągu 12 godzin od podania. Dodatkowo 28% dawki jest wykrywane w postaci mikrobiologicznie nieczynnego metabolitu. Tylko niewielka część, około 2% dawki, jest wydalana z kałem.⁸

Badania nad mechanizmem wydalania nerkowego wykazały, że meropenem podlega zarówno filtracji kłębuszkowej, jak i wydzielaniu w kanalikach nerkowych, co potwierdzono poprzez pomiar klirensu nerkowego oraz badania z użyciem probenecydu.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek

Niewydolność nerek znacząco wpływa na farmakokinetykę meropenemu, powodując zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania leku. W porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek (klirens kreatyniny >80 ml/min), obserwowano następujące zmiany AUC:<sup data-drug="Meronem" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W przypadku niewydolności nerek zwiększa się AUC stężenia w osoczu i wydłuża się okres półtrwania dla meropenemu. Odnotowano, że AUC zwiększało się 2,4-krotnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCl 33-74 ml/min), 5-krotnie w przypadku ciężkiej niewydolności nerek (CrCl 4-23 ml/min) i 10-krotnie u pacjentów poddawanych hemodializie (CrCl 80 ml/min).”>10

• Wzrost 2,4-krotny u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCl 33-74 ml/min)
• Wzrost 5-krotny w przypadku ciężkiej niewydolności nerek (CrCl 4-23 ml/min)
• Wzrost 10-krotny u pacjentów poddawanych hemodializie (CrCl <2 ml/min)

Także AUC nieaktywnych mikrobiologicznie metabolitów z otwartym pierścieniem beta-laktamowym było znacząco zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu u pacjentów z umiarkowaną i ciężką niewydolnością nerek zaleca się modyfikację dawkowania meropenemu.¹¹

Meropenem jest skutecznie usuwany podczas hemodializy, przy czym klirens hemodializacyjny jest około 4-krotnie większy niż u pacjentów z bezmoczem, co należy uwzględnić przy ustalaniu dawkowania.¹²

Pacjenci z niewydolnością wątroby

Badania przeprowadzone u pacjentów z poalkoholową marskością wątroby wykazały, że choroba wątroby nie wpływa znacząco na farmakokinetykę meropenemu po podaniu dawek wielokrotnych. Oznacza to, że u pacjentów z niewydolnością wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawkowania, jeśli czynność nerek jest prawidłowa.¹³

Farmakokinetyka u pacjentów dorosłych

W badaniach porównujących farmakokinetykę meropenemu u osób chorych i zdrowych, przy równoważnej czynności nerek, nie stwierdzono istotnych różnic. Model populacyjny opracowany na podstawie danych od 79 pacjentów z zakażeniem w jamie brzusznej lub zapaleniem płuc wykazał zależność objętości głównego kompartmentu od masy ciała pacjenta, a klirensu od klirensu kreatyniny i wieku.¹⁴

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u niemowląt i dzieci z zakażeniami, po podaniu dawek 10, 20 i 40 mg/kg mc., wykazały wartości Cmax zbliżone do obserwowanych u osób dorosłych po dawkach odpowiednio 500, 1000 i 2000 mg. Parametry farmakokinetyczne, w tym okres półtrwania, były podobne do wartości u osób dorosłych, z wyjątkiem najmłodszych pacjentów (poniżej 6 miesięcy), u których okres półtrwania był wydłużony do 1,6 godziny.<sup data-drug="Meronem" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badanie farmakokinetyki u niemowląt i dzieci z zakażeniem, po dawkach 10, 20 i 40 mg/kg mc. wykazało wartości Cmax zbliżone do obserwowanych u osób dorosłych po dawkach odpowiednio 500, 1000 i 2000 mg. Porównanie wykazuje spójne dane farmakokinetyczne dla dawek i okresów półtrwania podobne do zaobserwowanych u dorosłych u wszystkich dzieci z wyjątkiem najmłodszych (15

Średnie wartości klirensu meropenemu u dzieci w różnych grupach wiekowych wynosiły:

• 5,8 ml/min/kg mc. (6-12 lat)
• 6,2 ml/min/kg mc. (2-5 lat)
• 5,3 ml/min/kg mc. (6-23 miesięcy)
• 4,3 ml/min/kg mc. (2-5 miesięcy)

Podobnie jak u dorosłych, około 60% dawki jest wydalane z moczem w ciągu 12 godzin jako niezmieniony meropenem, a kolejne 12% w postaci metabolitu.¹⁶

W przypadku dzieci z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych, stężenie meropenemu w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga około 20% stężenia w osoczu, przy czym obserwuje się znaczną zmienność osobniczą.¹⁷

Farmakokinetyka u noworodków

Badania farmakokinetyczne u noworodków wymagających leczenia przeciwzakażeniowego wykazały, że u noworodków starszych (zarówno pod względem wieku chronologicznego, jak i ciążowego) klirens meropenemu jest większy. Średni biologiczny okres półtrwania u noworodków wynosi 2,9 godziny.¹⁸

Symulacja Monte Carlo przeprowadzona w oparciu o model farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że po zastosowaniu dawki 20 mg/kg mc. co 8 godzin, czas, w którym stężenie meropenemu przekracza minimalne stężenie hamujące (T>MIC) dla Pseudomonas aeruginosa wynosi co najmniej 60% przedziału dawkowania u 95% wcześniaków i 91% noworodków urodzonych o czasie.^{MIC 60% dla P. aeruginosa u 95% noworodków urodzonych przed czasem i u 91% noworodków urodzonych o czasie.”>19}

Farmakokinetyka u osób w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u osób w podeszłym wieku (65-80 lat) wykazały zmniejszenie klirensu meropenemu w osoczu, które korelowało ze zmniejszeniem klirensu kreatyniny, wynikającym z fizjologicznego spadku funkcji nerek w tej grupie wiekowej. Zaobserwowano również mniejszą redukcję klirensu pozanerkowego.²⁰

U pacjentów w podeszłym wieku nie ma konieczności modyfikacji dawkowania, chyba że występują umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek, które wymagają odpowiedniego dostosowania dawki.²¹