Właściwości farmakokinetyczne
Meaxin 100 mg

Właściwości farmakokinetyczne imatynibu

Właściwości farmakokinetyczne imatynibu zostały oszacowane w zakresie dawek od 25 do 1000 mg. Profile farmakokinetyczne w osoczu analizowano po 1 dniu oraz po 7 lub 28 dniach, kiedy stężenie imatynibu w osoczu osiągnęło stan równowagi. Badania wykazały przedłużone wchłanianie, wysoką biodostępność oraz liniową zależność między dawką a ekspozycją, co umożliwia odpowiednie dostosowanie dawkowania do potrzeb terapeutycznych.¹

Wchłanianie

Biodostępność imatynibu po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi średnio 98%. Zaobserwowano jednak znaczną międzyosobniczą zmienność wartości AUC imatynibu w osoczu pacjentów. Spożywanie wysokotłuszczowego posiłku podczas przyjmowania leku minimalnie wpływa na parametry farmakokinetyczne, powodując obniżenie Cmax o 11% oraz wydłużenie tmax o 1,5 godziny, przy jednoczesnym niewielkim zmniejszeniu AUC (o 7,4%) w porównaniu do podania leku na czczo. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ uprzednich operacji przewodu pokarmowego na wchłanianie imatynibu.²

Dystrybucja

Badania in vitro z zastosowaniem klinicznie istotnych stężeń imatynibu wykazały, że lek w znacznym stopniu (95%) wiąże się z białkami osocza. Główne białka uczestniczące w wiązaniu to albumina i kwaśna alfa-glikoproteina, a w mniejszym stopniu lipoproteina. Wysoki stopień wiązania z białkami warunkuje odpowiednią dystrybucję leku w organizmie.³

Metabolizm

Głównym metabolitem imatynibu we krwi człowieka jest pochodna N-demetylowa piperazyny, która charakteryzuje się podobną siłą działania jak związek macierzysty w badaniach in vitro. AUC tego metabolitu stanowi jednak tylko 16% wartości AUC imatynibu w osoczu. Wiązanie N-demetylowanego metabolitu z białkami osocza jest porównywalne do związku macierzystego. Łącznie imatynib i jego N-demetylowy metabolit odpowiadają za około 65% radioaktywności we krwi (AUC(0-48h)), a pozostała część radioaktywności pochodzi od metabolitów występujących w mniejszych ilościach.⁴

Biotransformacja imatynibu zachodzi głównie przy udziale enzymu CYP3A4 z grupy ludzkiego cytochromu P450. Spośród leków, które mogą być stosowane jednocześnie z imatynibem, erytromycyna (IC50=50 μM) i flukonazol (IC50=118 μM) wykazują potencjał do hamowania metabolizmu imatynibu w stopniu mogącym mieć znaczenie kliniczne.⁵

Imatynib wykazuje właściwości inhibitora konkurencyjnego wobec izoenzymów CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4/5, z wartościami Ki w mikrosomach izolowanych z ludzkiej wątroby wynoszącymi odpowiednio 27; 7,5 i 7,9 μmol/l. Ponieważ maksymalne stężenie imatynibu w osoczu pacjentów wynosi 2-4 μmol/l, istnieje prawdopodobieństwo zahamowania metabolizmu produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP2D6 lub CYP3A4/5 podawanych jednocześnie z imatynibem. Lek nie wpływa na biotransformację 5-fluorouracylu, ale hamuje metabolizm paklitakselu poprzez konkurencyjne hamowanie CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Jednakże wartość ta jest znacznie wyższa niż spodziewane stężenie imatynibu w osoczu pacjentów, co sugeruje brak istotnych klinicznie interakcji przy jednoczesnym podawaniu 5-fluorouracylu lub paklitakselu z imatynibem.⁶

Eliminacja

Na podstawie badań z zastosowaniem znakowanego izotopowo ¹⁴C-imatynibu stwierdzono, że około 81% podanej dawki jest wykrywane w ciągu 7 dni, z czego 68% w kale i 13% w moczu. W postaci niezmienionej wydalane jest 25% dawki (5% z moczem, 20% z kałem), a pozostała część w formie metabolitów. Dominująca droga eliminacji przez przewód pokarmowy wskazuje na istotną rolę wątroby w metabolizmie i wydalaniu imatynibu.⁷

Parametry farmakokinetyczne w różnych populacjach

Parametry farmakokinetyczne w populacji ogólnej

Po doustnym podaniu imatynibu zdrowym ochotnikom, okres półtrwania (t½) wynosił około 18 godzin, co uzasadnia dawkowanie raz na dobę. Obserwowano liniowy, proporcjonalny do dawki wzrost średnich wartości AUC przy zwiększaniu dawki w zakresie od 25 mg do 1000 mg. Wielokrotne podawanie imatynibu nie powodowało zmian w jego farmakokinetyce, a kumulacja leku w organizmie była 1,5-2,5-krotnie większa w stanie równowagi, gdy lek podawano raz na dobę.⁸

Farmakokinetyka u pacjentów z GIST

U pacjentów z GIST (nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego) ekspozycja na imatynib w stanie równowagi po podaniu dawki 400 mg na dobę była 1,5-krotnie większa niż u pacjentów z przewlekłą białaczką szpikową (CML). Wstępna analiza farmakokinetyczna w tej grupie pacjentów wykazała, że trzy czynniki mają statystycznie istotny wpływ na farmakokinetykę imatynibu: stężenie albumin, liczba krwinek białych i stężenie bilirubiny. Zmniejszone stężenie albumin powodowało obniżenie klirensu (CL/f), a zwiększona liczba krwinek białych również prowadziła do obniżenia CL/f. Zależności te nie są jednak na tyle silne, by uzasadniały zmianę dawkowania. Występowanie przerzutów nowotworowych w wątrobie u pacjentów z GIST może potencjalnie prowadzić do niewydolności wątroby i zmniejszenia metabolizmu imatynibu.⁹

Farmakokinetyka populacyjna

Analiza farmakokinetyki w populacji pacjentów z CML wykazała, że wiek ma niewielki wpływ na objętość dystrybucji (12% zwiększenie u pacjentów powyżej 65 lat), co nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Masa ciała wpływa na klirens imatynibu – u pacjentów o masie ciała 50 kg średni klirens wynosi 8,5 l/h, podczas gdy u pacjentów o masie ciała 100 kg zwiększa się do 11,8 l/h. Zmiany te nie są jednak na tyle istotne, by wymagały dostosowania dawki w zależności od masy ciała. Płeć pacjentów nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne imatynibu.¹⁰

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Podobnie jak u dorosłych, imatynib u dzieci i młodzieży był szybko wchłaniany po podaniu doustnym zarówno w badaniach I jak i II fazy. Dawki w zakresie od 260 do 340 mg/m² pc. powodowały taką samą ekspozycję jak odpowiadające im dawki 400 mg i 600 mg u dorosłych. Porównanie AUC(0-24) w 8. i 1. dniu podawania dawki 340 mg/m² pc. wykazało 1,7-krotną kumulację po wielokrotnym podaniu raz na dobę.¹¹

Zbiorcza analiza farmakokinetyki w populacji dzieci i młodzieży z zaburzeniami hematologicznymi (CML, Ph+ ALL lub inne zaburzenia hematologiczne leczone imatynibem) wykazała, że klirens imatynibu wzrasta wraz ze zwiększeniem powierzchni ciała (pc.). Po uwzględnieniu wpływu powierzchni ciała inne parametry demograficzne, takie jak wiek, masa ciała i wskaźnik masy ciała, nie miały klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na imatynib. Analiza potwierdziła, że ekspozycja na imatynib u dzieci i młodzieży otrzymujących dawkę 260 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 400 mg raz na dobę) lub 340 mg/m² pc. raz na dobę (nie więcej niż 600 mg raz na dobę) jest porównywalna z ekspozycją u dorosłych otrzymujących imatynib w dawce odpowiednio 400 mg lub 600 mg raz na dobę.¹²

Zaburzenia czynności narządów

Eliminacja nerkowa imatynibu i jego metabolitów ma niewielkie znaczenie. Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wykazują większą całkowitą ekspozycję na imatynib w osoczu (1,5- do 2-krotnie wyższą) w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Wzrost ten jest związany z 1,5-krotnym zwiększeniem stężenia kwaśnej alfa-glikoproteiny (AGP) w osoczu, białka silnie wiążącego imatynib. Ponieważ lek jest w niewielkim stopniu wydalany przez nerki, klirens wolnego (niezwiązanego) imatynibu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek jest prawdopodobnie podobny do klirensu u pacjentów z prawidłową czynnością tego narządu.¹³

Analiza farmakokinetyczna wykazała istnienie znacznych różnic międzyosobniczych u pacjentów z różnym stopniem zaburzeń czynności wątroby, jednak średnia ekspozycja na imatynib nie wzrosła w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością tego narządu. Sugeruje to, że umiarkowane zaburzenia czynności wątroby nie mają istotnego wpływu na farmakokinetykę imatynibu.¹⁴