Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Meaxin

Podczas stosowania produktu leczniczego Meaxin (imatynib) należy zwrócić szczególną uwagę na liczne aspekty bezpieczeństwa terapii, obejmujące potencjalne interakcje lekowe, monitorowanie pacjentów z określonymi chorobami współistniejącymi oraz działania niepożądane wymagające szczególnej uwagi klinicznej¹.

Interakcje lekowe wymagające szczególnej uwagi

Stosowanie imatynibu wiąże się z ryzykiem interakcji z licznymi grupami leków. Szczególną ostrożność należy zachować podczas jednoczesnego stosowania Meaxin z:²

• Inhibitorami proteazy – mogą zwiększać stężenie imatynibu w osoczu³
• Azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi – hamują metabolizm imatynibu⁴
• Antybiotykami makrolidowymi – mogą wpływać na metabolizm imatynibu⁵
• Substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym takimi jak: cyklosporyna, pimozyd, takrolimus, syrolimus, ergotamina, diergotamina, fentanyl, alfentanyl, terfenadyna, bortezomib, docetaksel, chinidyna⁶
• Warfaryną i innymi pochodnymi kumaryny – imatynib może wpływać na ich metabolizm⁷

Szczególne znaczenie ma unikanie jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital lub ziele dziurawca Hypericum perforatum) z imatynibem, gdyż może to istotnie zmniejszać ekspozycję na imatynib, zwiększając ryzyko niepowodzenia terapeutycznego⁸.

Zaburzenia czynności tarczycy

U pacjentów po tyreoidektomii otrzymujących substytucję lewotyroksyną podczas leczenia imatynibem obserwowano przypadki niedoczynności tarczycy. U tych pacjentów należy ściśle monitorować stężenie hormonu tyreotropowego (TSH)⁹.

Toksyczność wątrobowa

Metabolizm imatynibu zachodzi głównie w wątrobie, a jedynie 13% jest wydalane przez nerki. Konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności wątroby u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu¹⁰.

U pacjentów z GIST należy zwrócić uwagę na możliwość występowania przerzutów do wątroby, które mogą prowadzić do zaburzenia jej czynności¹¹. Podczas terapii imatynibem raportowano przypadki uszkodzenia wątroby, niewydolności wątroby oraz martwicy wątroby¹².

Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu terapii skojarzonej imatynibu z chemioterapeutykami w dużych dawkach, gdyż obserwowano zwiększoną częstość występowania ciężkich działań niepożądanych dotyczących wątroby. Zaleca się dokładne monitorowanie czynności wątroby przy stosowaniu leku Meaxin jednocześnie ze schematami chemioterapii, które mogą wpływać na czynność wątroby¹³.

Zatrzymanie płynów

U około 2,5% pacjentów z nowo rozpoznaną CML leczonych imatynibem obserwowano znacznego stopnia zatrzymanie płynów, które może manifestować się jako¹⁴:

• Wysięk opłucnowy
• Obrzęki
• Obrzęk płuc
• Wodobrzusze
• Powierzchowny obrzęk

Zaleca się regularne kontrolowanie masy ciała pacjentów. Nieoczekiwany, szybki przyrost masy ciała powinien być dokładnie przeanalizowany i w razie konieczności wdrożone odpowiednie leczenie wspomagające¹⁵.

Zwiększone ryzyko zatrzymania płynów stwierdzono u pacjentów w podeszłym wieku oraz u pacjentów z chorobą serca w wywiadzie, dlatego u tych grup należy zachować szczególną ostrożność¹⁶.

Choroby układu sercowo-naczyniowego

Pacjenci z chorobami serca, czynnikami ryzyka niewydolności serca lub niewydolnością nerek w wywiadzie wymagają uważnego monitorowania podczas terapii imatynibem¹⁷. Wszyscy pacjenci z przedmiotowymi lub podmiotowymi objawami sugerującymi niewydolność serca lub nerek powinni być poddani ocenie lekarskiej i odpowiednio leczeni¹⁸.

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów z zespołem hipereozynofilowym (HES) z utajonym naciekaniem komórek HES w mięśniu sercowym. U tych pacjentów opisywano przypadki wstrząsu kardiogennego/zaburzeń czynności lewej komory związane z degranulacją komórek HES po rozpoczęciu leczenia imatynibem¹⁹. Stan ten jest potencjalnie odwracalny po zastosowaniu²⁰:

• Steroidów o działaniu ogólnoustrojowym
• Środków podtrzymujących krążenie
• Czasowego odstawienia imatynibu

Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych ze strony serca, przed rozpoczęciem leczenia imatynibem należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka w populacji z HES/CEL²¹.

Postępowanie u pacjentów z HES/CEL i MDS/MPD z eozynofilią

Zespoły mielodysplastyczne/mieloproliferacyjne (MDS/MPD) z rearanżacją genu PDGFR mogą być związane z wysokim stężeniem eozynofilów²². U pacjentów z HES/CEL oraz u pacjentów z MDS/MPD związanymi z wysokim stężeniem eozynofilów, przed rozpoczęciem leczenia imatynibem należy rozważyć²³:

• Konsultację kardiologiczną
• Wykonanie echokardiogramu
• Oznaczenie stężenia troponiny w surowicy

Jeżeli którykolwiek z wyników tych badań okaże się nieprawidłowy, należy rozważyć dalszą obserwację kardiologiczną i profilaktyczne zastosowanie steroidów układowych (1-2 mg/kg) przez 1-2 tygodnie na początku leczenia, jednocześnie z podawaniem imatynibu²⁴.

Krwawienia z przewodu pokarmowego i wewnątrz guza

W badaniu z udziałem pacjentów z GIST nieoperacyjnymi i/lub z przerzutami raportowano zarówno krwawienia z przewodu pokarmowego, jak i krwawienia wewnątrz guza²⁵. Nie zidentyfikowano czynników predysponujących (np. wielkość guza, umiejscowienie guza, zaburzenia krzepnięcia), które zwiększałyby ryzyko wystąpienia krwawień u pacjentów z GIST²⁶.

Ponieważ zwiększone unaczynienie i skłonność do krwawień są charakterystyczną cechą GIST, należy zastosować standardowe postępowanie monitorujące i leczące krwawienia u wszystkich pacjentów²⁷.

U pacjentów z CML, ALL i innymi chorobami zgłaszano występowanie poszerzenia naczyń okolicy przedodźwiernikowej żołądka, tzw. żołądka arbuzowatego (GAVE), rzadkiej przyczyny krwawienia z przewodu pokarmowego. W razie potrzeby można rozważyć przerwanie leczenia imatynibem²⁸.

Zespół rozpadu guza

Ze względu na możliwość wystąpienia zespołu rozpadu guza (TLS), przed rozpoczęciem leczenia imatynibem zaleca się²⁹:

• Wyrównanie klinicznie istotnego odwodnienia
• Wdrożenie leczenia zmniejszającego podwyższone stężenie kwasu moczowego

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących przewlekłymi nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B dochodziło do reaktywacji zapalenia wątroby po otrzymaniu inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL³⁰. Niektóre przypadki prowadziły do ostrej niewydolności wątroby lub piorunującego zapalenia wątroby, a w konsekwencji do przeszczepienia wątroby lub zgonu pacjenta³¹.

Zalecane postępowanie w zakresie profilaktyki reaktywacji WZW typu B³²:

• Wykonanie badań pod kątem zakażenia wirusem HBV przed rozpoczęciem leczenia produktem Meaxin
• Konsultacja z ekspertami ds. chorób wątroby i leczenia WZW typu B przed rozpoczęciem leczenia u pacjentów z dodatnim wynikiem badania serologicznego (w tym u pacjentów z aktywną chorobą)
• Konsultacja specjalistyczna również u pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku zakażenia HBV wykrytym w trakcie leczenia
• Ścisła obserwacja nosicieli wirusa HBV otrzymujących Meaxin pod kątem objawów podmiotowych i przedmiotowych aktywnego zakażenia HBV w trakcie całego okresu leczenia i przez kilka miesięcy po jego zakończeniu

Fototoksyczność

Ze względu na ryzyko fototoksyczności związanej z leczeniem imatynibem, należy unikać bezpośredniej ekspozycji na światło słoneczne lub zminimalizować taką ekspozycję³³. Pacjenci powinni być poinformowani o konieczności stosowania środków zapobiegawczych, takich jak³⁴:

• Odzież ochronna
• Preparaty z filtrem o wysokim wskaźniku ochrony przeciwsłonecznej (SPF)

Mikroangiopatia zakrzepowa

Stosowanie inhibitorów kinazy tyrozynowej BCR-ABL, w tym produktu Meaxin, wiąże się z występowaniem mikroangiopatii zakrzepowej (TMA)³⁵.

Jeśli u pacjenta otrzymującego Meaxin wystąpią laboratoryjne lub kliniczne cechy TMA, leczenie należy przerwać i przeprowadzić gruntowną ocenę w celu wykrycia TMA, obejmującą oznaczenie aktywności ADAMTS13 i miana przeciwciał przeciwko ADAMTS13³⁶. Jeśli miano przeciwciał przeciwko ADAMTS13 jest podwyższone, z jednocześnie występującą małą aktywnością ADAMTS13, leczenia produktem Meaxin nie należy wznawiać³⁷.

Monitorowanie parametrów laboratoryjnych

U pacjentów przyjmujących imatynib należy regularnie wykonywać³⁸:

1. Pełne badanie krwi – leczenie imatynibem może być związane z neutropenią lub trombocytopenią, szczególnie u pacjentów w fazie akceleracji choroby lub w przełomie blastycznym CML³⁹. W takich przypadkach można przerwać leczenie imatynibem lub zmniejszyć dawkę leku.
2. Regularną ocenę czynności wątroby (aminotransferazy, bilirubina, fosfataza zasadowa)⁴⁰.

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek całkowity wpływ imatynibu na organizm wydaje się być większy, prawdopodobnie z powodu zwiększonego stężenia alfa-kwaśnej glikoproteiny (AGP), białka wiążącego imatynib, w osoczu⁴¹. U tych pacjentów należy⁴²:

• Stosować minimalną dawkę początkową
• Zachować szczególną ostrożność przy ciężkim zaburzeniu czynności nerek
• W przypadku nietolerancji rozważyć zmniejszenie dawki

Długotrwałe leczenie imatynibem może wiązać się z pogorszeniem czynności nerek, dlatego przed rozpoczęciem terapii i w trakcie jej trwania należy monitorować czynność nerek, szczególnie u pacjentów z czynnikami ryzyka dysfunkcji nerek⁴³.

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Donoszono o przypadkach opóźnienia wzrostu u dzieci i młodzieży otrzymujących imatynib przed okresem dojrzewania⁴⁴. W badaniach obserwacyjnych w populacji dzieci i młodzieży z CML raportowano statystycznie istotne (ale o niepewnym znaczeniu klinicznym) obniżenie mediany odchylenia standardowego wzrostu po 12 i 24 miesiącach leczenia, w dwóch małych podgrupach niezależnie od dojrzewania płciowego lub płci⁴⁵.

Zalecane jest ścisłe monitorowanie wzrostu u dzieci w czasie leczenia imatynibem⁴⁶.

Zawartość laktozy

Produkt Meaxin zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy⁴⁷. Każda tabletka powlekana zawiera 114 mg laktozy⁴⁸.