Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Meaxin 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania imatynibu

Profil bezpieczeństwa imatynibu został szczegółowo oceniony w licznych badaniach przedklinicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym szczurach, psach, małpach i królikach. Badania te dostarczyły istotnych informacji na temat potencjalnych działań toksycznych leku na różne układy i narządy, a także jego właściwości genotoksycznych, wpływu na rozród oraz potencjału rakotwórczego.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek imatynibu u szczurów, psów i małp zaobserwowano zmiany w kilku układach i narządach. Główne zmiany dotyczyły:

• Układu krwiotwórczego – stwierdzono zmiany hematologiczne o nasileniu łagodnym do umiarkowanego u wszystkich badanych gatunków, którym u szczurów i psów towarzyszyły zmiany w szpiku kostnym²
• Wątroby – zarówno u szczurów, jak i psów wątroba stanowiła narząd docelowy dla toksycznego działania imatynibu. Obserwowano łagodne do umiarkowanego zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz nieznaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu, triglicerydów, białka całkowitego i albumin. U psów, którym podawano imatynib przez 2 tygodnie, obserwowano ciężkie uszkodzenie wątroby z podwyższoną aktywnością enzymów wątrobowych, martwicą komórek wątrobowych, martwicą w obrębie przewodów żółciowych i hiperplazją przewodów żółciowych. Co ciekawe, u szczurów nie stwierdzono zmian histopatologicznych w wątrobie pomimo biochemicznych oznak dysfunkcji narządu³
• Nerek – u małp po dwutygodniowym podawaniu imatynibu zaobserwowano uszkodzenie nerek charakteryzujące się ogniskową mineralizacją, rozszerzeniem cewek nerkowych i nefrozą cewek nerkowych. U części małp stwierdzono zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi (BUN) i kreatyniny. U szczurów po podaniu dawki ≥6 mg/kg przez 13 tygodni wystąpił rozrost przejściowego nabłonka brodawek nerkowych i pęcherza moczowego, jednak bez zmian w parametrach biochemicznych surowicy i moczu⁴
• Układ odpornościowy – długotrwałe podawanie imatynibu wiązało się ze zwiększoną częstością zakażeń oportunistycznych, a u małp prowadził do pogorszenia normalnie zahamowanego przewlekłego zakażenia malarią⁵

W 39-tygodniowym badaniu na małpach ustalono poziom NOAEL (No Observed Adverse Effect Level – poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) na 15 mg/kg, co stanowi około 1/3 maksymalnej dawki stosowanej u ludzi (800 mg) w przeliczeniu na powierzchnię ciała.⁶

Potencjał genotoksyczny

Ocena potencjału genotoksycznego imatynibu obejmowała szereg testów in vitro i in vivo:

• W badaniach in vitro na komórkach bakteryjnych (test Amesa) nie wykazano działania genotoksycznego
• W badaniach in vitro z wykorzystaniem komórek ssaków (chłoniaka mysiego) nie zaobserwowano działania genotoksycznego
• W badaniu in vivo (mikrojądrowy test u szczurów) nie stwierdzono działania genotoksycznego
• Dodatni wynik uzyskano w badaniu in vitro na komórkach jajnika chomika chińskiego, w którym wykazano działanie klastogenne (aberracje chromosomowe) w czasie aktywności metabolicznej⁷

Ważnym aspektem oceny bezpieczeństwa było również zbadanie produktów pośrednich procesu wytwarzania. Dwa z 27 produktów pośrednich obecnych w produkcie końcowym wykazały działanie mutagenne w teście Amesa, a jeden z nich miał również działanie mutagenne w teście z zastosowaniem komórek chłoniaka mysiego.⁸

Wpływ na rozród i płodność

Badania wpływu imatynibu na płodność i reprodukcję dostarczyły następujących informacji:

Wpływ na płodność samców

• U samców szczurów otrzymujących 60 mg/kg imatynibu przez 70 dni przed kojarzeniem stwierdzono zmniejszenie masy jąder i najądrzy oraz zmniejszony procent ruchliwych plemników. Dawka ta jest zbliżona do maksymalnej zalecanej dawki klinicznej (800 mg na dobę) w przeliczeniu na powierzchnię ciała
• Nie obserwowano takich zmian przy dawkach ≤20 mg/kg
• U psów po podaniu dawek doustnych ≥30 mg/kg obserwowano nieznaczne do umiarkowanego zmniejszenie spermatogenezy⁹

Wpływ na płodność samic i rozwój zarodkowo-płodowy

• Nie stwierdzono wpływu na przebieg kojarzenia i liczbę ciężarnych samic szczurów w grupie otrzymującej imatynib od 14 dni przed kojarzeniem do 6 dnia potencjalnej ciąży
• Po podaniu dawki 60 mg/kg stwierdzono istotne zwiększenie poimplantacyjnych utrat płodów i zmniejszenie liczby żywych płodów
• Podobnego działania nie obserwowano przy dawkach ≤20 mg/kg¹⁰

Wpływ na rozwój przed- i pourodzeniowy

W badaniach rozwoju przed- i pourodzeniowego u szczurów zaobserwowano:

• Czerwoną wydzielinę z pochwy w 14. lub 15. dniu ciąży w grupie otrzymującej doustnie dawkę 45 mg/kg mc. na dobę
• Zwiększoną liczbę urodzonych martwych młodych oraz śmiertelność w okresie 0-4 dni po porodzie
• W pokoleniu F1 po tej samej dawce obserwowano zmniejszenie średniej masy ciała od urodzenia do końca badania oraz nieznacznie zmniejszoną liczbę młodych osiągających stadium odwiedzenia napletka
• Płodność pokolenia F1 nie była zmieniona, ale zwiększyła się liczba resorpcji i zmniejszyła liczba żywych płodów po podaniu dawki 45 mg/kg/dobę
• Dawka NOEL (brak działań niepożądanych) zarówno dla matek potomstwa, jak i pokolenia F1 wynosiła 15 mg/kg mc. na dobę, co odpowiada jednej czwartej maksymalnej dawki stosowanej u ludzi (800 mg)¹¹

Działanie teratogenne

Imatynib wykazywał działanie teratogenne u szczurów, gdy był podawany w okresie organogenezy w dawkach ≥100 mg/kg (dawka zbliżona do maksymalnej dawki klinicznej 800 mg na dobę w przeliczeniu na powierzchnię ciała). Działanie teratogenne obejmowało:

• Częściowy lub całkowity brak kości czaszki
• Przepuklinę mózgową
• Nieobecność/redukcję kości czołowej
• Nieobecność kości ciemieniowej

Takich działań nie obserwowano po dawkach ≤30 mg/kg.¹²

Badania na młodych osobnikach

W badaniach toksykologicznych prowadzonych na młodych, rozwijających się szczurach (dzień 10-70 po porodzie) nie wykazano żadnych nowych toksycznych oddziaływań na narządy docelowe w porównaniu do znanych narządów docelowych u dorosłych szczurów. Jednak zaobserwowano:

• Wpływ na wzrost
• Opóźnienie otwarcia pochwy i separacji napletka – przy około 0,3 do 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc.
• Śmiertelność u młodych zwierząt (w fazie usamodzielniania się) – przy około 2-krotności przeciętnej pediatrycznej ekspozycji po podaniu największej zalecanej dawki 340 mg/m² pc.¹³

Badania rakotwórcze

W 2-letnim badaniu rakotwórczego działania imatynibu na szczury, którym podawano lek w dawkach 15, 30 i 60 mg/kg/dobę, stwierdzono:

• Statystycznie istotne skrócenie czasu życia samców po dawce 60 mg/kg/dobę i samic po dawkach ≥30 mg/kg/dobę
• Kardiomiopatię (u szczurów obu płci), przewlekłą postępującą chorobę nerek (u samic) jako główne przyczyny śmierci lub powody uśmiercenia zwierząt laboratoryjnych¹⁴

Narządami docelowymi dla zmian nowotworowych były:

• Nerki
• Pęcherz moczowy
• Cewka moczowa
• Gruczoł napletkowy i łechtaczkowy
• Jelito cienkie
• Przytarczyce
• Nadnercza
• Dno żołądka¹⁵

Szczegółowe obserwacje dotyczące zmian nowotworowych

Mechanizm oraz znaczenie danych z badań rakotwórczości prowadzonych na szczurach dla ludzi nie zostały jeszcze wyjaśnione.¹⁶

Nienowotworowe zmiany w badaniu rakotwórczości

W badaniach rakotwórczości zaobserwowano również zmiany nienowotworowe nieobserwowane we wcześniejszych badaniach przedklinicznych, które dotyczyły:

• Układu sercowo-naczyniowego – przerost mięśnia sercowego i rozstrzeń jam serca, prowadzące u niektórych zwierząt do objawów niewydolności serca
• Trzustki
• Narządów układu wewnątrzwydzielniczego
• Zębów¹⁷

Ocena ryzyka środowiskowego

Substancja czynna imatynib wykazuje zagrożenie dla środowiska dla organizmów żyjących w materiałach osadowych.¹⁸