Właściwości farmakokinetyczne leku Marumax

Marumax (0,5 mg dutasterydu + 0,4 mg tamsulosyny chlorowodorku) to złożony produkt leczniczy w postaci kapsułek twardych, zawierający dwie substancje czynne o różnych właściwościach farmakokinetycznych. Badania wykazały biorównoważność pomiędzy preparatem złożonym dutasteryd-tamsulosyna a jednoczesnym stosowaniem obu substancji w osobnych kapsułkach. Warto zauważyć, że podanie leku po posiłku powoduje 30% zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) tamsulosyny w porównaniu z podaniem na czczo, przy czym pokarm nie wpływa na całkowitą ekspozycję (AUC) tamsulosyny¹.

Wchłanianie

Dutasteryd po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w surowicy w czasie od 1 do 3 godzin od przyjęcia pojedynczej dawki 0,5 mg. Jego całkowita biodostępność wynosi około 60% i nie jest zależna od przyjmowanych posiłków².

Tamsulosyna charakteryzuje się niemal całkowitą biodostępnością biologiczną po wchłonięciu z przewodu pokarmowego. Zarówno szybkość jak i stopień wchłaniania tamsulosyny ulegają redukcji, gdy lek jest przyjmowany w ciągu 30 minut po posiłku. W celu zapewnienia porównywalnego stopnia wchłaniania zaleca się przyjmowanie preparatu Marumax zawsze po tym samym posiłku. Po jednorazowej dawce tamsulosyny przyjętej po posiłku, maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 6 godzinach. Tamsulosyna wykazuje kinetykę liniową. Stan stacjonarny osiągany jest po 5 dniach regularnego stosowania, przy czym wartości Cmax są wówczas około dwie trzecie większe niż po dawce pojedynczej³.

Dystrybucja

Dutasteryd cechuje się dużą objętością dystrybucji (300-500 l) i silnym wiązaniem z białkami osocza krwi (>99,5%). Podczas standardowego dawkowania dobowego, stężenie leku w surowicy osiąga 65% stężenia stacjonarnego po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach. Stan stacjonarny, charakteryzujący się stężeniem (Css) około 40 ng/ml, jest osiągany po 6 miesiącach stosowania dawki 0,5 mg na dobę. W nasieniu stężenie dutasterydu stanowi około 11,5% jego stężenia w surowicy krwi^{99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach. Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego w dawce 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi.”>4}.

Tamsulosyna wiąże się w około 99% z białkami osocza i charakteryzuje się małą objętością dystrybucji wynoszącą około 0,2 l/kg⁵.

Biotransformacja

Dutasteryd podlega intensywnemu metabolizmowi in vivo. In vitro jest metabolizowany przez cytochrom P-450 3A4 i 3A5 do trzech monohydroksylowych metabolitów i jednego dihydroksylowego metabolitu. Podczas doustnego stosowania dawki 0,5 mg na dobę, po osiągnięciu stanu stacjonarnego, od 1% do 15,4% (średnio 5,4%) leku jest wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Pozostała część substancji jest wydalana z kałem w postaci 4 głównych metabolitów, stanowiących odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu, oraz 6 pozostałych metabolitów (każdy stanowi mniej niż 5% produktów przemiany). W moczu wykrywa się jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki)⁶.

Tamsulosyna chlorowodorek jest intensywnie metabolizowana przez enzymy cytochromu P450 w wątrobie, przy czym mniej niż 10% dawki jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. U ludzi nie występuje enancjomeryczna biokonwersja izomeru [R(-)] tamsulosyny chlorowodorku do izomeru S(+). Badania in vitro wskazują, że w procesie metabolizmu tamsulosyny uczestniczą głównie izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6, a w mniejszym stopniu inne izoenzymy CYP. Zahamowanie aktywności enzymów metabolizujących lek w wątrobie może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na tamsulosynę. Metabolity tamsulosyny chlorowodorku są w znacznym stopniu wiązane do glukuronianów i siarczanów przed wydaleniem przez nerki⁷.

Eliminacja

Dutasteryd jest eliminowany na drodze dwóch równoległych procesów metabolicznych, z których jeden ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, a drugi nie ulega nasyceniu. Przy małych stężeniach w surowicy (poniżej 3 ng/ml) lek jest szybko eliminowany przez obie drogi metaboliczne z okresem półtrwania od 3 do 9 dni. Jednak w stężeniach terapeutycznych, po wielokrotnym podaniu dawki 0,5 mg na dobę, dominuje powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania wynoszącym od 3 do 5 tygodni⁸.

Tamsulosyna i jej metabolity są wydalane głównie z moczem, przy czym około 9% podanej dawki pozostaje w postaci niezmienionej substancji czynnej. Po podaniu dożylnym lub doustnym postaci o natychmiastowym uwalnianiu, okres półtrwania tamsulosyny w osoczu wynosi od 5 do 7 godzin. W przypadku kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu, które charakteryzują się kontrolowaną szybkością wchłaniania, okres półtrwania w warunkach po posiłku wynosi około 10 godzin, a w stanie stacjonarnym wydłuża się do około 13 godzin⁹.

Farmakokinetyka u szczególnych grup pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Dutasteryd: Badania farmakokinetyki dutasterydu po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24-87 lat nie wykazały znamiennego wpływu wieku na metabolizm leku. Zaobserwowano jednak krótszy okres półtrwania u mężczyzn poniżej 50. roku życia. Nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w okresie półtrwania dutasterydu pomiędzy grupą wiekową 50-69 lat a pacjentami w wieku powyżej 70 lat¹⁰.

Tamsulosyna: Przekrojowe porównania całkowitej ekspozycji na tamsulosyny chlorowodorek (AUC) i jej okresu półtrwania wskazują, że dyspozycja farmakokinetyczna może być lekko wydłużona u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami. Klirens ustrojowy tamsulosyny jest niezależny od wiązania z α-1 kwaśną glikoproteiną (AAG), ale zmniejsza się z wiekiem, powodując u pacjentów w wieku od 55 do 75 lat zwiększenie całkowitej ekspozycji (AUC) o około 40% w porównaniu z mężczyznami w wieku od 20 do 32 lat¹¹.

Zaburzenia czynności nerek

Dutasteryd: Nie przeprowadzono badań wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Jednakże, ponieważ po osiągnięciu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę jedynie około 0,1% leku wydalane jest z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek¹².

Tamsulosyna: Przeprowadzono badania porównawcze farmakokinetyki tamsulosyny chlorowodorku u pacjentów z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek: łagodnym do umiarkowanego (30≤ CLcr <70 ml/min/1,73 m²), umiarkowanym do ciężkiego (10≤ CLcr 90 ml/min/1,73 m²). Chociaż stwierdzono zmiany w całkowitym stężeniu osoczowym tamsulosyny chlorowodorku, będące wynikiem zwiększonego wiązania z AAG, niezwiązana (aktywna) frakcja leku oraz klirens wewnętrzny pozostawały względnie stałe. W związku z tym pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają modyfikacji dawkowania tamsulosyny chlorowodorku. Należy zaznaczyć, że nie prowadzono badań u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (CLcr<10 ml/min/1,73 m²)<sup data-drug="Marumax" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Porównywano farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku u 6 pacjentów z lekkimi do umiarkowanych (30≤ CLcr <70 ml/min/1,73 m² ) lub umiarkowanymi do ciężkich (10≤ CLcr 90 ml/min/1,73 m²). Podczas gdy stwierdzono zmiany w całkowitym stężeniu osoczowym tamsulosyny chlorowodorku jako rezultat zwiększonego wiązania z AAG, niezwiązana (aktywna) frakcja tamsulosyny chlorowodorku, jak i klirens wewnętrzny, pozostawały względnie stałe. W związku z tym pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają zmiany dawkowania kapsułek tamsulosyny chlorowodorku. Nie prowadzono badań u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (CLcr13.

Zaburzenia czynności wątroby

Dutasteryd: Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu. Ponieważ lek jest wydalany głównie w postaci metabolitów, można oczekiwać, że u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby wystąpi zwiększenie stężenia leku w osoczu oraz wydłużenie okresu półtrwania¹⁴.

Tamsulosyna: Przeprowadzono badania porównawcze farmakokinetyki tamsulosyny chlorowodorku u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B według klasyfikacji Child-Pugha) z farmakokinetyką u 8 pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Pomimo zmian całkowitego stężenia osoczowego wynikających ze zwiększonego wiązania z AAG, stężenie niezwiązanej (aktywnej) tamsulosyny nie zmieniało się znacząco, z umiarkowaną jedynie (32%) zmianą klirensu wewnętrznego. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają zatem modyfikacji dawkowania. Należy zwrócić uwagę, że nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby¹⁵.

Parametry farmakokinetyczne substancji czynnych leku Marumax