Właściwości farmakokinetyczne
Mantreda 20 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Mantreda zawierającego rywaroksaban

Właściwości farmakokinetyczne rywaroksabanu zostały dokładnie zbadane zarówno u dorosłych, jak i w populacji pediatrycznej. Poniższy opis obejmuje szczegółowe informacje dotyczące procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji substancji czynnej, a także różnic farmakokinetycznych w wybranych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Rywaroksaban charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, osiągając maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) w czasie od 2 do 4 godzin po podaniu tabletki. Proces wchłaniania jest prawie całkowity, a biodostępność po podaniu doustnym jest wysoka (80-100%) dla dawek 2,5 mg i 10 mg, niezależnie od stanu posiłkowego.²

W przypadku dawki 20 mg biodostępność po podaniu doustnym na czczo wynosi 66%, co związane jest ze zmniejszonym stopniem wchłaniania. Przyjmowanie rywaroksabanu w dawce 20 mg po posiłku powoduje znaczące zwiększenie średniego AUC o 39% w porównaniu do przyjmowania na czczo, co wskazuje na niemal całkowite wchłanianie i wysoką biodostępność po podaniu z pokarmem. Z tego względu produkt Mantreda w dawkach 15 mg i 20 mg należy przyjmować z posiłkiem.³

Farmakokinetyka rywaroksabanu wykazuje liniowość w zakresie dawek do około 15 mg na dobę w stanie na czczo. Przy przyjmowaniu po posiłku, tabletki 10 mg, 15 mg i 20 mg charakteryzują się proporcjonalnością do dawki. W większych dawkach obserwuje się wchłanianie ograniczane uwalnianiem, co skutkuje zmniejszoną biodostępnością i obniżonym współczynnikiem wchłaniania wraz ze zwiększaniem dawki.⁴

Zmienność farmakokinetyki rywaroksabanu jest umiarkowana, ze współczynnikiem zmienności osobniczej (CV%) wynoszącym od 30% do 40%.⁵

Ważnym aspektem wchłaniania rywaroksabanu jest jego zależność od miejsca uwalniania w przewodzie pokarmowym. Stwierdzono 29% i 56% zmniejszenie AUC i Cmax w porównaniu z tabletką, gdy granulat rywaroksabanu jest uwalniany w proksymalnym odcinku jelita cienkiego. Ekspozycja jest jeszcze bardziej zmniejszona, gdy lek uwalniany jest w dystalnej części jelita cienkiego lub okrężnicy wstępującej. Z tego powodu należy unikać podawania rywaroksabanu dystalnie od żołądka.⁶

Badania wykazały, że dostępność biologiczna (AUC i Cmax) 20 mg rywaroksabanu podawanego doustnie w postaci rozgniecionej tabletki wymieszanej w przecierze jabłkowym lub w formie wodnej zawiesiny podawanej przez zgłębnik żołądkowy jest porównywalna z całą tabletką. Ze względu na przewidywalny, proporcjonalny do dawki profil farmakokinetyczny rywaroksabanu, wyniki te można prawdopodobnie zastosować również do mniejszych dawek leku.⁷

Wchłanianie u dzieci i młodzieży

W populacji pediatrycznej rywaroksaban podawany był w postaci tabletki lub zawiesiny doustnej podczas posiłku lub niedługo po nim, z typową porcją płynu, aby zapewnić niezawodne przyjęcie dawki. Podobnie jak u dorosłych, rywaroksaban jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym zarówno w postaci tabletki, jak i granulatu do sporządzania zawiesiny doustnej. Nie zaobserwowano różnic w szybkości ani stopniu wchłaniania między tymi dwiema postaciami leku.⁸

Dla zwiększanych dawek (w mg/kg masy ciała) u dzieci stwierdzono zmniejszenie względnej biodostępności, co sugeruje ograniczenia wchłaniania dla większych dawek, nawet w przypadku przyjmowania z posiłkiem. Tabletkę rywaroksabanu 15 mg należy przyjmować podczas karmienia lub z posiłkiem.⁹

Należy zaznaczyć, że nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom, dlatego bezwzględna biodostępność rywaroksabanu w populacji pediatrycznej nie jest znana.¹⁰

Dystrybucja

U dorosłych rywaroksaban w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, w około 92% do 95%, głównie z albuminami. Objętość dystrybucji jest umiarkowana, a objętość dystrybucji w stanie równowagi (Vss) wynosi około 50 litrów.¹¹

Dystrybucja u dzieci i młodzieży

Nie są dostępne specyficzne dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza u dzieci. Objętość dystrybucji (Vss) szacowana poprzez modelowanie populacyjne farmakokinetyczne u dzieci (zakres wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależna od masy ciała i może być opisana funkcją allometryczną, ze średnią 113 l dla osoby o masie ciała 82,8 kg.<sup data-drug="Mantreda" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie są dostępne specyficzne dla dzieci dane dotyczące wiązania rywaroksabanu z białkami osocza. Nie są dostępne dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom. Vss szacowane poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 12

Metabolizm i eliminacja

U dorosłych pacjentów, około 2/3 podanej dawki rywaroksabanu podlega przemianom metabolicznym, z czego połowa jest wydalana przez nerki, a druga połowa z kałem. Pozostała 1/3 dawki wydalana jest w postaci niezmienionej przez nerki z moczem, głównie poprzez aktywne wydzielanie nerkowe.¹³

Rywaroksaban jest metabolizowany przez CYP3A4, CYP2J2 oraz w przemianach niezależnych od układu cytochromu P450. Główne mechanizmy biotransformacji obejmują:¹⁴

• Oksydacyjny rozkład części morfolinonowej
• Hydrolizę wiązań amidowych

Badania in vitro wykazały, że rywaroksaban jest substratem dla białek transportowych P-gp (P-glikoproteiny) oraz Bcrp (ang. Breast cancer resistance protein).¹⁵

Rywaroksaban w niezmienionej postaci jest najważniejszym związkiem obecnym w ludzkim osoczu; nie występuje ani główny, ani aktywny krążący metabolit. Klirens ogólnoustrojowy leku wynosi około 10 l/h, co klasyfikuje rywaroksaban jako substancję o małym klirensie.¹⁶

Okres półtrwania w fazie eliminacji po dożylnym podaniu dawki 1 mg wynosi około 4,5 godziny. Po podaniu doustnym eliminacja jest ograniczana szybkością wchłaniania, a końcowy okres półtrwania w osoczu wynosi od 5 do 9 godzin u młodych osób oraz od 11 do 13 godzin u osób w podeszłym wieku.¹⁷

Metabolizm i eliminacja u dzieci i młodzieży

Specyficzne dane dotyczące metabolizmu u dzieci nie są dostępne. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne farmakokinetyczne u dzieci (zakres wieku od 0 do <18 lat) po podaniu doustnym rywaroksabanu jest zależny od masy ciała i może być opisany funkcją allometryczną, ze średnią wartością 8 l/h dla osoby o masie ciała 82,8 kg.<sup data-drug="Mantreda" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Specyficzne dla dzieci dane dotyczące metabolizmu nie są dostępne. Dane farmakokinetyczne po podaniu dożylnym rywaroksabanu dzieciom nie są dostępne. Klirens (CL) szacowany poprzez modelowanie populacyjne PK u dzieci (zakres wieku od 0 do 18

Wartości średniej geometrycznej dla okresów półtrwania w fazie dyspozycji (t1/2) szacowane poprzez modelowanie populacyjne farmakokinetyczne zmniejszają się wraz z młodszym wiekiem i wynoszą:¹⁹

• 4,2 godziny u młodzieży
• około 3 godziny u dzieci w wieku 2-12 lat
• 1,9 godziny u dzieci w wieku od 0,5 roku do poniżej 2 lat
• 1,6 godziny u dzieci w wieku poniżej 0,5 roku

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych populacjach pacjentów

Płeć

U dorosłych nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic we właściwościach farmakokinetycznych i farmakodynamicznych pomiędzy pacjentami płci męskiej i żeńskiej. Również analiza eksploracyjna nie wykazała istotnych różnic w ekspozycji na rywaroksaban między dziećmi płci męskiej a żeńskiej.²⁰

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku stwierdzono większe stężenia rywaroksabanu w osoczu w porównaniu z osobami młodszymi. Średnie wartości AUC były około 1,5-krotnie większe, głównie z powodu zmniejszonego (pozornego) całkowitego i nerkowego klirensu. Nie ma jednak potrzeby modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej.²¹

Różnice w masie ciała

U dorosłych, dla skrajnych wartości masy ciała (<50 kg lub >120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%), co nie wymaga modyfikacji dawkowania. U dzieci dawki rywaroksabanu są ustalane na podstawie masy ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban w populacji pediatrycznej.<sup data-drug="Mantreda" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U dorosłych, dla skrajnych wartości masy ciała (120 kg) stwierdzano jedynie niewielki wpływ na stężenie rywaroksabanu w osoczu (mniej niż 25%). Nie ma potrzeby zmiany dawkowania. U dzieci dawki rywaroksabanu są oparte o masę ciała. Analiza eksploracyjna nie wykazała istotnego wpływu niedoboru wagi lub otyłości na ekspozycję na rywaroksaban u dzieci.”>22

Różnice między grupami etnicznymi

U dorosłych nie obserwowano istotnych klinicznie różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych rywaroksabanu pomiędzy pacjentami należącymi do rasy kaukaskiej, afroamerykańskiej, latynoskiej, japońskiej lub chińskiej. W populacji pediatrycznej analiza eksploracyjna również nie wykazała istotnych różnic etnicznych w ekspozycji na rywaroksaban u dzieci pochodzenia japońskiego, chińskiego lub azjatyckiego poza Japonią i Chinami w porównaniu z odpowiednią ogólną populacją dzieci i młodzieży.²³

Zaburzenie czynności wątroby

U dorosłych pacjentów z marskością wątroby przebiegającą z łagodnym zaburzeniem jej czynności (stopień A wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono jedynie niewielkie zmiany we właściwościach farmakokinetycznych rywaroksabanu (średnio 1,2-krotne zwiększenie AUC), które były prawie porównywalne do wyników w odpowiadającej im zdrowej grupie kontrolnej.²⁴

U pacjentów z marskością wątroby i umiarkowanym zaburzeniem jej czynności (stopień B wg klasyfikacji Child Pugh) stwierdzono znaczące, 2,3-krotne zwiększenie średniego AUC rywaroksabanu w porównaniu do zdrowych ochotników. Wartość AUC dla niezwiązanego rywaroksabanu była 2,6-krotnie większa. U tych pacjentów, podobnie jak u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek, obserwowano zmniejszone wydalanie rywaroksabanu przez nerki.²⁵

W porównaniu do zdrowych ochotników, u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby zahamowanie aktywności czynnika Xa było 2,6-krotnie silniejsze, a PT był 2,1-krotnie wydłużony. Pacjenci ci byli bardziej podatni na działanie rywaroksabanu, co objawiało się bardziej stromym nachyleniem krzywej zależności farmakokinetyczno/farmakodynamicznej (PK/PD) między stężeniem a PT.²⁶

Nie ma danych dotyczących pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Produkt Mantreda jest przeciwwskazany u pacjentów z chorobą wątroby, która wiąże się z koagulopatią i ryzykiem krwawienia o znaczeniu klinicznym, w tym u pacjentów z marskością wątroby stopnia B i C wg klasyfikacji Child Pugh.²⁷

W populacji pediatrycznej nie ma danych klinicznych dotyczących dzieci z zaburzeniami czynności wątroby.²⁸

Zaburzenie czynności nerek

U dorosłych pacjentów stwierdzono korelację między stopniem zaburzenia czynności nerek a zwiększeniem ekspozycji na rywaroksaban, co oceniano na podstawie pomiarów klirensu kreatyniny. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym stopniu nasilenia stężenia rywaroksabanu w osoczu (AUC) były zwiększone następująco:²⁹

• 1,4-krotnie u pacjentów z łagodnym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 50-80 ml/min)
• 1,5-krotnie u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 30-49 ml/min)
• 1,6-krotnie u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny 15-29 ml/min)

Odpowiednio do wzrostu stężeń, działanie farmakodynamiczne było silniej wyrażone. U pacjentów z łagodnym, umiarkowanym oraz ciężkim zaburzeniem czynności nerek, ogólne zahamowanie aktywności czynnika Xa było odpowiednio 1,5-, 1,9- i 2-krotnie silniejsze w porównaniu do zdrowych ochotników. Podobnie PT był wydłużony odpowiednio 1,3-, 2,2- i 2,4-krotnie.³⁰

Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania produktu Mantreda u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min. Należy zachować ostrożność stosując produkt u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min.<sup data-drug="Mantreda" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie należy spodziewać się, że rywaroksaban będzie podlegał dializie. Nie zaleca się stosowania u pacjentów z klirensem kreatyniny 31

W populacji pediatrycznej brak jest danych klinicznych dotyczących dzieci w wieku 1 roku lub starszych z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego <50 ml/min/1,73 m²).<sup data-drug="Mantreda" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Dane kliniczne dotyczące dzieci w wieku 1 roku lub starszych, z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego 32

Dane farmakokinetyczne u pacjentów

U pacjentów przyjmujących rywaroksaban w dawce 20 mg raz na dobę w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, średnia geometryczna stężenia (90% przedział predykcji) po 2-4 godzinach oraz około 24 godziny po podaniu (w przybliżeniu momenty maksymalnego i minimalnego stężenia w przedziale dawkowania) wynosiła odpowiednio 215 (22-535) i 32 (6-239) μg/l.³³

U dzieci i młodzieży z ostrą żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ŻChZZ), otrzymujących rywaroksaban w dawce dostosowanej do masy ciała, prowadzącej do ekspozycji podobnej do tej u dorosłych z zakrzepicą żył głębokich (ZŻG) otrzymujących dawkę dobową 20 mg raz na dobę, średnie geometryczne stężenia (90% przedział) w odstępach pobierania próbek, w przybliżeniu przedstawiające maksymalne i minimalne stężenia w czasie odstępu między dawkami, zostały podsumowane w poniższej tabeli.³⁴