Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania rywaroksabanu

Stosowanie rywaroksabanu wymaga zachowania szczególnej ostrożności ze względu na potencjalne ryzyko powikłań, przede wszystkim krwotocznych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące zagrożeń oraz zalecanych środków ostrożności podczas terapii produktem Mantreda.

Ryzyko krwawienia – monitorowanie i postępowanie

Podczas leczenia produktem Mantreda zalecany jest ścisły nadzór kliniczny zgodny z praktyką leczenia przeciwzakrzepowego. Pacjenci otrzymujący rywaroksaban powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów krwawienia. W przypadku stwierdzenia podwyższonego ryzyka krwotoku należy zachować szczególną ostrożność, a w sytuacji wystąpienia poważnego krwawienia terapię produktem Mantreda należy natychmiast przerwać.¹

Badania kliniczne wykazały, że podczas długotrwałego leczenia rywaroksabanem, w porównaniu do terapii antagonistami witaminy K (VKA), częściej obserwuje się krwawienia z błon śluzowych (np. krwawienie z nosa, dziąseł, przewodu pokarmowego, układu moczowo-płciowego, w tym nieprawidłowe krwawienie z pochwy lub nadmierne krwawienie miesiączkowe) oraz niedokrwistość. Oprócz standardowego nadzoru klinicznego, zaleca się wykonywanie badań laboratoryjnych hemoglobiny/hematokrytu, które mogą być pomocne w wykrywaniu ukrytego krwawienia oraz określania znaczenia klinicznego jawnego krwawienia.²

W każdym przypadku obniżenia stężenia hemoglobiny lub niewyjaśnionego spadku ciśnienia tętniczego krwi należy bezwzględnie poszukiwać źródła krwawienia.³

Grupy pacjentów zwiększonego ryzyka krwawienia

Pacjenci należący do wymienionych poniżej grup są narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia krwawienia. Po rozpoczęciu leczenia produktem Mantreda należy ich uważnie obserwować w celu wczesnego wykrycia objawów powikłań krwotocznych oraz niedokrwistości:⁴

• Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek – u osób z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) stężenie rywaroksabanu w osoczu może znacząco wzrastać (średnio 1,6-krotnie), co zwiększa ryzyko krwawienia. Należy zachować szczególną ostrożność stosując produkt Mantreda u pacjentów z klirensem kreatyniny 15-29 ml/min. Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z klirensem kreatyniny <15 ml/min.⁵ Szczególna ostrożność wymagana jest również u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek przyjmujących jednocześnie inne produkty lecznicze zwiększające stężenie rywaroksabanu w osoczu.⁶
• Pacjenci stosujący jednocześnie inne leki wpływające na hemostazę, takie jak:
  • Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)
  • Kwas acetylosalicylowy
  • Inhibitory agregacji płytek krwi
  • Selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI)
  • Inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (SNRI)⁷
• Pacjenci z wrodzonymi lub nabytymi zaburzeniami krzepnięcia krwi
• Pacjenci z niekontrolowalnym ciężkim nadciśnieniem tętniczym
• Pacjenci z chorobami przewodu pokarmowego mogącymi prowadzić do krwawienia (np. choroba zapalna jelit, zapalenie przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka i choroba refluksowa przełyku)
• Pacjenci z retinopatią naczyniową
• Pacjenci z rozstrzeniami oskrzelowymi lub krwawieniem płucnym w wywiadzie⁸
• Pacjenci w podeszłym wieku – wraz z wiekiem zwiększa się ryzyko krwawienia⁹

Pacjenci z chorobą nowotworową

Pacjenci z aktywną chorobą nowotworową mogą być narażeni na zwiększone ryzyko zarówno krwawienia, jak i zakrzepicy. Korzyści z leczenia przeciwzakrzepowego należy rozważyć indywidualnie w stosunku do ryzyka krwawienia, uwzględniając lokalizację guza, leczenie przeciwnowotworowe oraz stadium choroby. Szczególnie nowotwory zlokalizowane w przewodzie pokarmowym lub układzie moczowo-płciowym wiążą się ze zwiększonym ryzykiem krwawienia podczas leczenia rywaroksabanem.¹⁰

Stosowanie rywaroksabanu jest przeciwwskazane u pacjentów z nowotworami złośliwymi, u których występuje duże ryzyko krwawienia.¹¹

Monitoring ekspozycji na rywaroksaban

Leczenie rywaroksabanem nie wymaga rutynowego monitorowania ekspozycji na lek. Jednak w wyjątkowych sytuacjach klinicznych, takich jak przedawkowanie lub pilny zabieg chirurgiczny, oznaczenie stężenia rywaroksabanu za pomocą skalibrowanego ilościowego testu anty-Xa może być pomocne w podejmowaniu decyzji klinicznych.¹²

Interakcje z innymi produktami leczniczymi

Nie zaleca się stosowania produktu Mantreda u pacjentów otrzymujących jednocześnie:

• Systemowe leczenie przeciwgrzybicze z użyciem pochodnych azolowych (takich jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol i pozakonazol)
• Inhibitory HIV-proteazy (np. rytonawir)

Wymienione substancje są silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P, co może prowadzić do istotnego klinicznie zwiększenia stężenia rywaroksabanu w osoczu (średnio 2,6-krotnie) i w konsekwencji do podwyższonego ryzyka krwawienia.¹³

U pacjentów zagrożonych wystąpieniem owrzodzenia przewodu pokarmowego, którzy przyjmują rywaroksaban, należy rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia profilaktycznego.¹⁴

Specjalne populacje pacjentów

Dzieci i młodzież

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania rywaroksabanu u dzieci z zakrzepicą żył mózgowych i zatok z zakażeniem ośrodkowego układu nerwowego. Przed rozpoczęciem oraz podczas leczenia należy dokładnie ocenić ryzyko krwawienia.¹⁵

Produkt Mantreda nie jest zalecany do stosowania u dzieci i młodzieży z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego < 50 ml/min/1,73 m²), z powodu braku danych klinicznych.¹⁶

Nie ma danych klinicznych dotyczących stosowania rywaroksabanu u dzieci otrzymujących jednocześnie leczenie systemowe silnymi inhibitorami zarówno CYP3A4, jak i glikoproteiny P.¹⁷

Pacjenci z zespołem antyfosfolipidowym

Nie zaleca się stosowania rywaroksabanu u pacjentów z zakrzepicą w wywiadzie ze zdiagnozowanym zespołem antyfosfolipidowym. Szczególnie u pacjentów z trzema wynikami pozytywnymi (antykoagulant toczniowy, przeciwciała antykardiolipinowe oraz przeciwciała przeciwko β2 glikoproteinie-I) leczenie doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi o działaniu bezpośrednim może wiązać się z większą liczbą nawrotów incydentów zakrzepowych niż podczas terapii antagonistami witaminy K.¹⁸

Pacjenci z protezami zastawek

Rywaroksabanu nie należy stosować w zapobieganiu zakrzepom u pacjentów po niedawno wykonanej przezcewnikowej wymianie zastawki aorty (TAVR). Nie badano bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu Mantreda u pacjentów z protezami zastawek serca, dlatego brak danych potwierdzających, że lek zapewnia właściwe działanie przeciwzakrzepowe w tej grupie pacjentów. Leczenie produktem Mantreda nie jest zalecane u tych osób.¹⁹

Znieczulenie lub nakłucie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe

Podczas stosowania znieczulenia przewodowego (znieczulenie podpajęczynówkowe/zewnątrzoponowe) lub nakłucia podpajęczynówkowego/zewnątrzoponowego u pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe istnieje ryzyko powstania krwiaka zewnątrzoponowego lub podpajęczynówkowego, który może prowadzić do długotrwałego lub trwałego porażenia. Ryzyko to może być zwiększone w przypadku:

• Pooperacyjnego zastosowania stałego cewnika zewnątrzoponowego
• Jednoczesnego stosowania innych produktów wpływających na hemostazę
• Wykonywania nakłucia w sposób urazowy lub wielokrotny²⁰

Pacjenci powinni być regularnie monitorowani pod kątem objawów zaburzeń neurologicznych (np. drętwienie lub osłabienie nóg, dysfunkcja jelit lub pęcherza moczowego). W przypadku stwierdzenia zaburzeń neurologicznych konieczna jest natychmiastowa diagnostyka i leczenie.²¹

W celu zminimalizowania potencjalnego ryzyka krwawień związanych ze stosowaniem rywaroksabanu podczas znieczulenia przewodowego należy uwzględnić profil farmakokinetyczny leku. Najlepszym momentem na założenie lub usunięcie cewnika zewnątrzoponowego lub wykonanie nakłucia lędźwiowego jest czas, gdy działanie przeciwzakrzepowe rywaroksabanu jest oceniane jako słabe. Dokładny moment, kiedy zostanie osiągnięte odpowiednio słabe działanie przeciwzakrzepowe u konkretnego pacjenta, nie jest jednak znany i wymaga rozważenia w kontekście pilności zabiegu.²²

Zgodnie z ogólną charakterystyką farmakokinetyczną rywaroksabanu, aby usunąć cewnik zewnątrzoponowy powinna upłynąć co najmniej dwukrotność okresu półtrwania leku po jego ostatnim podaniu, czyli:

• Co najmniej 18 godzin u młodych dorosłych pacjentów
• Co najmniej 26 godzin u pacjentów w podeszłym wieku²³

Kolejną dawkę rywaroksabanu można podać po upływie co najmniej 6 godzin od usunięcia cewnika. W przypadku nakłucia urazowego należy odczekać 24 godziny przed podaniem rywaroksabanu.²⁴

Dane dotyczące czasu umieszczenia lub usunięcia cewnika do blokady centralnej u dzieci w czasie stosowania rywaroksabanu nie są dostępne. W takich przypadkach zaleca się przerwanie stosowania rywaroksabanu i rozważenie krótko działającego pozajelitowego leku przeciwzakrzepowego.²⁵

Zalecenia dotyczące dawkowania przed i po zabiegach inwazyjnych i interwencji chirurgicznej

Jeśli konieczny jest zabieg inwazyjny lub interwencja chirurgiczna, należy w miarę możliwości i na podstawie oceny klinicznej lekarza przerwać stosowanie produktu Mantreda (15 mg lub 20 mg) co najmniej 24 godziny przed interwencją.²⁶

Jeżeli nie jest możliwe przełożenie zabiegu, należy ocenić zwiększone ryzyko krwawienia w kontekście pilności planowanej interwencji.²⁷

Stosowanie produktu Mantreda należy wznowić jak najszybciej po zabiegu inwazyjnym lub interwencji chirurgicznej, pod warunkiem, że sytuacja kliniczna na to pozwala i zgodnie z oceną lekarza prowadzącego osiągnięta została właściwa hemostaza.²⁸

Reakcje skórne

Po wprowadzeniu rywaroksabanu do obrotu raportowano przypadki poważnych reakcji skórnych, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka i zespołu DRESS. Ryzyko wystąpienia tych działań niepożądanych jest prawdopodobnie największe na początku terapii – większość przypadków zgłaszano w ciągu pierwszych tygodni leczenia.²⁹

Stosowanie rywaroksabanu należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia pierwszych objawów poważnej reakcji skórnej (np. rozległej, ostrej wysypki i/lub z towarzyszącym powstawaniem pęcherzy) lub jakiegokolwiek innego objawu nadwrażliwości połączonego ze zmianami na błonach śluzowych.³⁰

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt Mantreda zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.³¹

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg) w jednej tabletce, co oznacza, że praktycznie jest „wolny od sodu”.³²

Inne szczególne populacje pacjentów

Pacjenci poddawani PCI z założeniem stentu

Dostępne są ograniczone dane kliniczne z badania interwencyjnego dotyczącego oceny bezpieczeństwa stosowania rywaroksabanu u pacjentów z migotaniem przedsionków niezwiązanym z wadą zastawkową, poddawanych zabiegowi przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI) z założeniem stentu. Dane dotyczące skuteczności w tej populacji pacjentów są ograniczone. Brak jest danych dla pacjentów z udarem mózgu lub przemijającym napadem niedokrwiennym (TIA) w wywiadzie.³³

Pacjenci hemodynamicznie niestabilni z zatorowością płucną

Produkt Mantreda nie jest zalecany jako alternatywa dla heparyny niefrakcjonowanej u pacjentów z zatorowością płucną, którzy są hemodynamicznie niestabilni lub mogą wymagać leczenia trombolitycznego bądź embolektomii płucnej. Wynika to z faktu, że bezpieczeństwo stosowania i skuteczność rywaroksabanu w tych sytuacjach klinicznych nie zostały ustalone.³⁴