Właściwości farmakodynamiczne
Losartic 50 mg

Właściwości farmakodynamiczne losartanu

Losartan należy do grupy farmakoterapeutycznej antagonistów receptorów angiotensyny II (kod ATC: CO9C A01). Jest to syntetyczny antagonista receptora angiotensyny II typu AT1, stosowany doustnie. Losartic 50 mg w postaci tabletek powlekanych zawiera losartan w postaci soli potasowej, która jest skutecznym lekiem przeciwnadciśnieniowym o specyficznym mechanizmie działania.¹

Mechanizm działania

Angiotensyna II, silny czynnik naczynioskurczowy, jest głównym aktywnym hormonem układu renina-angiotensyna i odgrywa istotną rolę w patofizjologii nadciśnienia tętniczego. Wiąże się z receptorami AT1 występującymi w różnych tkankach, takich jak mięśnie gładkie naczyń, nadnercza, nerki i serce, wywołując szereg ważnych działań biologicznych, w tym zwężanie naczyń, uwalnianie aldosteronu oraz stymulację proliferacji komórek mięśni gładkich.²

Losartan selektywnie blokuje receptor AT1, dzięki czemu hamuje wszystkie istotne fizjologiczne działania angiotensyny II, niezależnie od jej pochodzenia czy drogi syntezy. Zarówno sam losartan, jak i jego aktywny metabolit – kwas karboksylowy (E 3174) – wykazują działanie blokujące in vitro oraz in vivo. Warto podkreślić, że losartan nie pobudza ani nie blokuje receptorów innych hormonów lub kanałów jonowych istotnych w regulacji układu krążenia.³

Istotną cechą losartanu jest to, że nie hamuje aktywności konwertazy angiotensyny (kinazy II) – enzymu odpowiedzialnego za rozkład bradykininy. Dzięki temu nie występuje nasilenie działań niepożądanych związanych z bradykininą, co jest przewagą w porównaniu do inhibitorów ACE.⁴

Wpływ na układ renina-angiotensyna

Podczas terapii losartanem dochodzi do usunięcia ujemnego sprzężenia zwrotnego między angiotensyną II a wydzielaniem reniny, co powoduje zwiększenie aktywności reninowej osocza (PRA). Pomimo wzrostu stężenia angiotensyny II w osoczu, działanie przeciwnadciśnieniowe i obniżenie stężenia aldosteronu utrzymują się, co potwierdza skuteczne zablokowanie receptorów angiotensyny II. Po zakończeniu leczenia losartanem, wartości PRA i stężenie angiotensyny II wracają do poziomu wyjściowego w ciągu trzech dni.⁵

Losartan i jego główny aktywny metabolit wykazują znacznie większe powinowactwo do receptora AT1 niż do receptora AT2. Co istotne, czynny metabolit jest 10-40 razy bardziej skuteczny niż losartan przy porównaniu takiej samej masy obu substancji.⁶

Badania kliniczne dotyczące losartanu

Skuteczność w leczeniu nadciśnienia tętniczego u dorosłych

W kontrolowanych badaniach klinicznych losartan podawany raz na dobę pacjentom z łagodnym lub umiarkowanym pierwotnym nadciśnieniem tętniczym powodował statystycznie znamienne obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego. Porównanie pomiarów ciśnienia wykonanych 24 godziny po podaniu leku z pomiarami wykonanymi 5-6 godzin po jego przyjęciu wykazało, że efekt hipotensyjny utrzymuje się przez 24 godziny, z zachowaniem naturalnego rytmu dobowego. Redukcja ciśnienia pod koniec przerwy między dawkami (po 24 godzinach) wynosiła około 70-80% wartości obserwowanej po 5-6 godzinach od przyjęcia leku.⁷

Ważną obserwacją kliniczną jest brak efektu „z odbicia” po odstawieniu losartanu – nie występuje nagłe zwiększenie ciśnienia tętniczego po zaprzestaniu terapii. Ponadto, pomimo znaczącego obniżenia ciśnienia krwi, losartan nie wpływa istotnie klinicznie na częstość akcji serca.⁸

Badania wykazały również, że losartan jest równie skuteczny u mężczyzn i kobiet oraz u pacjentów młodszych (poniżej 65 lat) i w wieku podeszłym z nadciśnieniem tętniczym.⁹

Badanie LIFE

Badanie LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension) było randomizowanym, przeprowadzonym metodą potrójnie ślepej próby z aktywną kontrolą badaniem klinicznym, w którym uczestniczyło 9193 pacjentów z nadciśnieniem tętniczym w wieku 55-80 lat i potwierdzonym w EKG przerostem lewej komory serca.¹⁰

Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej losartan w dawce 50 mg raz na dobę lub atenolol w dawce 50 mg raz na dobę. W przypadku nieosiągnięcia docelowych wartości ciśnienia krwi (<140/90 mmHg), stosowano następujący schemat intensyfikacji leczenia:

• Dodanie hydrochlorotiazydu (12,5 mg)
• W razie potrzeby zwiększenie dawki losartanu lub atenololu do 100 mg raz na dobę
• Dodanie innych leków przeciwnadciśnieniowych (z wyłączeniem inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II i beta-adrenolityków)

Średni okres obserwacji wynosił 4,8 roku. Pierwszorzędowy punkt końcowy miał charakter złożony i obejmował zachorowalność i śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych, oceniane jako zmniejszenie łącznej częstości występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych, udarów mózgu i zawałów mięśnia sercowego.<sup data-drug="Losartic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjentów randomizowano do grupy otrzymującej raz na dobę losartan w dawce 50 mg lub do grupy stosującej raz na dobę atenolol w dawce 50 mg. Jeśli nie uzyskano docelowej wartości ciśnienia krwi (11

Wyniki badania wykazały, że:

• Ciśnienie krwi obniżyło się znacząco i do podobnych wartości w obu grupach
• Leczenie losartanem doprowadziło do 13% zmniejszenia ryzyka (p=0,021, 95% przedział ufności 0,77-0,98) w porównaniu z atenololem w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego
• Redukcja ryzyka wynikała głównie ze zmniejszenia częstości występowania udaru mózgu – leczenie losartanem zmniejszało ryzyko udaru o 25% w porównaniu z atenololem (p=0,001, 95% przedział ufności 0,63-0,89)
• Nie stwierdzono istotnych różnic w częstości zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz zawałów mięśnia sercowego między grupami.

¹²

Wpływ rasy na skuteczność losartanu

W badaniu LIFE zaobserwowano, że pacjenci rasy czarnej leczeni losartanem byli bardziej narażeni na osiągnięcie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (incydent sercowo-naczyniowy, zawał serca, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych), a szczególnie na wystąpienie udaru mózgu, niż pacjenci rasy czarnej leczeni atenololem. Dlatego wyniki badania LIFE dotyczące zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności sercowo-naczyniowej podczas leczenia losartanem w porównaniu do atenololu nie mają zastosowania u pacjentów rasy czarnej z nadciśnieniem i przerostem lewej komory serca.¹³

Badanie RENAAL

Badanie RENAAL (Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Receptor Antagonist Losartan) było kontrolowanym badaniem klinicznym przeprowadzonym na całym świecie u 1513 pacjentów z cukrzycą typu 2 i białkomoczem, z nadciśnieniem tętniczym lub bez. W grupie losartanu uczestniczyło 751 pacjentów.¹⁴

Głównym celem badania było wykazanie nefroprotekcyjnego działania losartanu, wykraczającego poza korzyści wynikające z obniżenia ciśnienia tętniczego. Do badania włączono pacjentów z białkomoczem i stężeniem kreatyniny w surowicy wynoszącym 1,3-3,0 mg/dl, których przydzielono losowo do grupy otrzymującej losartan w dawce 50 mg raz na dobę (dostosowywanej w zależności od zmian ciśnienia) lub placebo. Pacjenci mogli stosować także inne leki przeciwnadciśnieniowe, z wyjątkiem inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁵

Dawkę losartanu stopniowo zwiększano do 100 mg raz na dobę w zależności od potrzeb; 72% pacjentów przyjmowało dawkę 100 mg przez większość okresu badania. Średni czas obserwacji wynosił 3,4 roku (maksymalnie do 4,6 roku).¹⁶

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania był złożony i obejmował: podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy, schyłkową niewydolność nerek (konieczność dializoterapii lub przeszczepu) lub zgon.¹⁷

Wyniki badania RENAAL wykazały:

• Leczenie losartanem (327 przypadków) w porównaniu z placebo (359 przypadków) wiązało się z 16,1% zmniejszeniem ryzyka (p=0,022) wystąpienia pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego
• Istotne zmniejszenie ryzyka w poszczególnych komponentach pierwszorzędowego punktu końcowego:
  • Zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy o 25,3% (p=0,006)
  • Zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o 28,6% (p=0,002)
  • Zmniejszenie ryzyka wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek lub zgonu o 19,9% (p=0,009)
  • Zmniejszenie ryzyka podwojenia stężenia kreatyniny w surowicy lub wystąpienia schyłkowej niewydolności nerek o 21,0% (p=0,010)

¹⁸

Nie stwierdzono istotnej różnicy między grupami pod względem częstości zgonów ze wszystkich przyczyn. Losartan był ogólnie dobrze tolerowany, o czym świadczyła podobna częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych w porównaniu z grupą placebo.¹⁹

Badania ELITE I i ELITE II

Badanie ELITE, trwające 48 tygodni, przeprowadzono u 722 pacjentów z niewydolnością serca (klasa II-IV wg NYHA). Nie zaobserwowano różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym, którym były utrzymujące się zaburzenia czynności nerek, pomiędzy grupami leczonymi losartanem i kaptoprylem.²⁰

Zaobserwowane w badaniu ELITE mniejsze ryzyko zgonu u pacjentów leczonych losartanem w porównaniu z kaptoprylem nie zostało potwierdzone w badaniu ELITE II.²¹

W badaniu ELITE II losartan w dawce 50 mg raz na dobę (dawka początkowa 12,5 mg stopniowo zwiększana do 25 mg, a następnie do 50 mg raz na dobę) porównywano z kaptoprylem w dawce 50 mg trzy razy na dobę (dawka początkowa 12,5 mg stopniowo zwiększana do 25 mg, a następnie do 50 mg trzy razy na dobę). Pierwszorzędowym punktem końcowym była śmiertelność całkowita.²²

W badaniu ELITE II 3152 pacjentów z niewydolnością serca (stopień II-IV wg NYHA) obserwowano przez około 1,5 roku, aby ustalić, czy losartan w większym stopniu wpływa na zmniejszenie śmiertelności całkowitej niż kaptopryl. Pierwszorzędowy punkt końcowy nie wykazał statystycznie istotnej różnicy pomiędzy losartanem i kaptoprylem w zakresie zmniejszenia śmiertelności całkowitej.²³

W obu badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą lek porównawczy losartan był lepiej tolerowany niż kaptopryl, co oceniono na podstawie znacznie mniejszej częstości przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych oraz znacznie rzadszego występowania kaszlu.²⁴

W badaniu ELITE II zaobserwowano zwiększoną śmiertelność w małych podgrupach (22% wszystkich pacjentów z niewydolnością serca) przyjmujących beta-adrenolityki na początku badania.²⁵

Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II

Dwa duże randomizowane badania kliniczne – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniały jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II.²⁶

ONTARGET przeprowadzono u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. VA NEPHRON-D przeprowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.²⁷

Wyniki tych badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej, przy jednoczesnym zwiększonym ryzyku hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią. Ze względu na podobieństwa właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają znaczenie również w przypadku innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II.²⁸

W związku z powyższym nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II u pacjentów z nefropatią cukrzycową.²⁹

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu zbadania korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.³⁰

Badanie przerwano przedwcześnie z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. Zaobserwowano częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie otrzymującej aliskiren w porównaniu z grupą placebo. Również zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane (hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek), występowały częściej w grupie aliskirenu.³¹

Stosowanie losartanu u dzieci z nadciśnieniem tętniczym

Działanie przeciwnadciśnieniowe losartanu zbadano w badaniu klinicznym z udziałem 177 dzieci z nadciśnieniem w wieku 6-16 lat, o masie ciała >20 kg i szybkości przesączania kłębkowego >30 ml/min/1,73m². ^{20 kg i szybkością przesączania kłębkowego > 30 ml/min/1,73m2 ustalono działanie przeciwnadciśnieniowe losartanu.”>32}

Zastosowano następujący schemat dawkowania:

• Pacjenci o masie ciała >20 kg do <50 kg: 2,5; 25 lub 50 mg losartanu na dobę
• Pacjenci o masie ciała >50 kg: 5, 50 lub 100 mg losartanu na dobę

^{20 kg do 50 kg otrzymywali 5, 50 lub 100 mg losartanu na dobę.”>33}

Po trzech tygodniach leczenia stwierdzono, że losartan podawany raz na dobę zmniejsza ciśnienie krwi w sposób zależny od dawki. Wyraźny związek dawka-odpowiedź obserwowano szczególnie porównując grupę otrzymującą małą dawkę z grupą średniej dawki (okres I: -6,2 mmHg vs. -11,65 mmHg), natomiast był on słabszy przy porównaniu grupy średniej dawki z grupą wysokiej dawki (okres I: -11,65 mmHg vs. -12,21 mmHg).³⁴

Najmniejsze badane dawki (2,5 mg i 5 mg), odpowiadające średniej dobowej dawce 0,07 mg/kg, nie wykazały jednakże spójnej skuteczności przeciwnadciśnieniowej.³⁵

Wyniki te potwierdzono w II okresie badania, kiedy po trzech tygodniach leczenia pacjentów losowo przydzielono do kontynuacji losartanu lub placebo. Największą różnicę przyrostu ciśnienia w porównaniu z placebo obserwowano w grupie średniej dawki (6,70 mmHg średnia dawka vs. 5,38 mmHg duża dawka). Wzrost rozkurczowego ciśnienia krwi był podobny u pacjentów otrzymujących placebo i tych kontynuujących przyjmowanie losartanu w najniższej dawce w każdej grupie, co dodatkowo potwierdza, że najmniejsza dawka w obu grupach nie wykazała znaczącego działania przeciwnadciśnieniowego.³⁶

Nie przeprowadzono badań dotyczących długoterminowego wpływu losartanu na wzrost, okres dojrzewania i rozwój ogólny u dzieci. Nie ustalono również długoterminowej skuteczności leczenia przeciwnadciśnieniowego losartanem w dzieciństwie w odniesieniu do zmniejszania ryzyka chorób sercowo-naczyniowych i umieralności.³⁷