Właściwości farmakokinetyczne losartanu

Losartic (losartan potasu) jest doustnym lekiem przeciwnadciśnieniowym, którego właściwości farmakokinetyczne zostały dokładnie przebadane. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące procesów ADME (wchłanianie, dystrybucja, metabolizm, wydalanie) tego leku oraz jego charakterystykę w różnych grupach pacjentów.¹

Wchłanianie

Losartan po podaniu doustnym charakteryzuje się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Lek podlega efektowi pierwszego przejścia przez wątrobę, podczas którego powstają aktywne metabolity z kwasem karboksylowym oraz inne, nieaktywne produkty przemiany. Biodostępność całkowita losartanu po podaniu w formie tabletek wynosi około 33%. Stężenie maksymalne w osoczu krwi osiągane jest stosunkowo szybko – po około 1 godzinie od podania leku, natomiast jego aktywny metabolit osiąga maksymalne stężenie nieco później, po 3-4 godzinach.²

Dystrybucja

Zarówno losartan, jak i jego aktywny metabolit charakteryzują się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, przekraczającym 99%. Wiązanie to dotyczy głównie albumin. Objętość dystrybucji losartanu wynosi 34 litry, co wskazuje na dobre przenikanie leku do tkanek organizmu.³

Metabolizm

Metabolizm losartanu jest istotnym elementem jego działania farmakologicznego. Około 14% podanej dożylnie lub doustnie dawki losartanu ulega przekształceniu w aktywny metabolit, który odpowiada za znaczną część działania terapeutycznego. Po podaniu losartanu potasu znakowanego węglem 14C (zarówno doustnie, jak i dożylnie), radioaktywność w osoczu pochodzi głównie z losartanu i jego aktywnego metabolitu. Interesujące jest, że u około 1% badanych osób obserwuje się jedynie minimalne przekształcenie losartanu w aktywny metabolit, co może mieć znaczenie kliniczne. Oprócz aktywnego metabolitu, w wyniku przemian biochemicznych losartanu powstają również metabolity nieaktywne.⁴

Wydalanie

Klirensy osoczowe losartanu i jego aktywnego metabolitu różnią się znacząco i wynoszą odpowiednio około 600 ml/min dla losartanu i 50 ml/min dla aktywnego metabolitu. Podobnie, klirensy nerkowe tych związków wynoszą około 74 ml/min dla losartanu i 26 ml/min dla jego aktywnego metabolitu. Po doustnym podaniu losartanu, około 4% dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, natomiast około 6% dawki jest wydalane z moczem w postaci aktywnego metabolitu.⁵

Farmakokinetyka losartanu i jego aktywnego metabolitu ma przebieg liniowy do dawki 200 mg losartanu potasu. Okres półtrwania losartanu w osoczu jest stosunkowo krótki i wynosi około 2 godzin, natomiast jego aktywny metabolit charakteryzuje się dłuższym okresem półtrwania – od 6 do 9 godzin. Istotną informacją kliniczną jest brak znaczącej kumulacji w osoczu zarówno losartanu, jak i jego aktywnego metabolitu przy dawkowaniu 100 mg raz na dobę. Losartan i jego metabolity są wydalane zarówno z żółcią, jak i z moczem. Po doustnym podaniu leku znakowanego węglem 14C, około 35% radioaktywności wykrywane jest w moczu, a 58% w kale, co wskazuje na przewagę wydalania drogą jelitową.⁶

Charakterystyka farmakokinetyczna losartanu w różnych grupach pacjentów

Wpływ wieku i płci

U pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym stężenia osoczowe losartanu i jego aktywnego metabolitu nie różnią się w sposób istotny od stężeń obserwowanych u młodszych pacjentów z nadciśnieniem. Natomiast znaczące różnice zaobserwowano w zależności od płci. U kobiet z nadciśnieniem tętniczym stężenie losartanu w osoczu było nawet dwukrotnie wyższe niż u mężczyzn z tą samą chorobą. Co ciekawe, stężenie aktywnego metabolitu nie wykazywało różnic między płciami, co może sugerować odmienności w metabolizmie leku.⁷

Zaburzenia funkcji wątroby

Znaczący wpływ na farmakokinetykę losartanu mają zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z niewielką lub średnio nasiloną marskością poalkoholową wątroby stwierdzono odpowiednio 5-krotne i 1,7-krotne zwiększenie stężenia losartanu i jego aktywnego metabolitu w osoczu, w porównaniu z parametrami u zdrowych, młodych ochotników. Dane te podkreślają konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.⁸

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny powyżej 10 ml/min) stężenie losartanu w osoczu nie ulega istotnym zmianom. Natomiast pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) u pacjentów leczonych hemodializami jest około dwukrotnie większe w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Co ciekawe, stężenia osoczowe aktywnego metabolitu losartanu pozostają niezmienione zarówno u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, jak i u tych poddawanych hemodializom. Warto podkreślić, że ani losartan, ani jego aktywny metabolit nie są usuwane z organizmu podczas hemodializy, co jest istotną informacją przy planowaniu terapii u pacjentów dializowanych.⁹

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono szereg badań dotyczących farmakokinetyki losartanu u pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym. W badaniach uczestniczyło 50 dzieci w wieku od powyżej 1 miesiąca do poniżej 16 lat, którym podawano losartan doustnie w dawkach około 0,54-0,77 mg/kg. Wyniki tych badań dostarczyły następujących informacji:

• Losartan jest przekształcany do aktywnego metabolitu we wszystkich grupach wiekowych dzieci
• Parametry farmakokinetyczne losartanu po podaniu doustnym są zasadniczo podobne u niemowląt, dzieci uczących się chodzić, dzieci w wieku przedszkolnym, szkolnym oraz u młodzieży
• Parametry farmakokinetyczne aktywnego metabolitu wykazywały natomiast znaczące różnice pomiędzy grupami wiekowymi
• Różnice w farmakokinetyce metabolitu były statystycznie istotne szczególnie przy porównaniu dzieci w wieku przedszkolnym z młodzieżą
• Ekspozycja na lek i jego metabolity była względnie duża u niemowląt i dzieci uczących się chodzić

Te informacje wskazują na konieczność indywidualizacji dawkowania losartanu u dzieci w różnych grupach wiekowych. ^{1 miesiąca do 10}