Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych z użyciem tego leku. Dane te obejmują wyniki badań toksyczności ostrej i przewlekłej, ocenę wpływu teratogennego, badania mutagenności oraz badania rozwojowe przeprowadzone na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych.¹

Toksyczność ostra

W badaniach toksyczności ostrej wykazano, że lenalidomid może powodować wystąpienie ostrej toksyczności u zwierząt laboratoryjnych. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni zostały określone na poziomie przekraczającym 2000 mg/kg/dobę.²

Toksyczność przewlekła

Badania toksyczności przewlekłej przeprowadzono zarówno na gryzoniach, jak i na małpach, uzyskując istotne wyniki dotyczące bezpieczeństwa stosowania leku:

Badania na szczurach

Wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę u szczurów przez okres do 26 tygodni wywołało odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech dawkach, przy czym efekt ten był bardziej zaznaczony u samic. Poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych (poziom NOAEL – No Observed Adverse Effect Level) określono na poniżej 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.³

Badania na małpach

Badania toksyczności przewlekłej u małp wykazały znacznie bardziej poważne działania niepożądane:

• Wielokrotne podawanie doustne dawek 4 i 6 mg/kg/dobę przez okres do 20 tygodni prowadziło do śmiertelności i znacznej toksyczności objawiającej się: znaczną utratą masy ciała, zmniejszeniem liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek, krwotokiem wielonarządowym, zapaleniem przewodu pokarmowego, atrofią układu chłonnego i szpiku kostnego.⁴
• Wielokrotne podawanie doustne niższych dawek – 1 i 2 mg/kg/dobę przez okres do 1 roku wywoływało odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych oraz atrofię grasicy.⁵
• Przy dawce 1 mg/kg/dobę obserwowano łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych, przy czym dawka ta odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, obliczonej poprzez porównanie wartości AUC.⁶

Badania teratogenności

Przeprowadzono badania teratogenności lenalidomidu zarówno u małp, jak i królików, uzyskując następujące wyniki:

Badania na małpach (teratogenność)

Badanie rozwoju zarodkowo-płodowego przeprowadzono u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę. Wyniki badania jednoznacznie wskazują na teratogenne działanie lenalidomidu, powodujące:

• Zewnętrzne wady wrodzone, w tym atrezję odbytu⁷
• Wady wrodzone kończyn górnych i dolnych, takie jak:
  • kończyny zgięte
  • kończyny skrócone
  • kończyny wadliwie rozwinięte
  • kończyny o braku rotacji z (lub) bez części kończyny
  • oligo- i/lub polidaktylia (zmniejszona lub zwiększona liczba palców)⁸

Ponadto u pojedynczych płodów małp zaobserwowano różnorodny wpływ na narządy wewnętrzne:

• Odbarwienie różnych narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona⁹

Badania na królikach (teratogenność)

W badaniach na królikach, którym podawano doustnie lenalidomid w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę, zaobserwowano następujące efekty teratogenne:

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę, z zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg/dobę¹⁰

Pomimo że efekty te występowały przy dawkach toksycznych dla samic, mogą być przypisane bezpośredniemu działaniu leku. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano również zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.¹¹

Badania mutagenności

Przeprowadzono szereg badań mutagenności lenalidomidu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo:

• Badania in vitro:
  • Mutacje bakterii
  • Badania na limfocytach ludzkich
  • Badania na komórkach chłoniaka myszy
  • Transformacja komórek zarodkowych chomika syryjskiego
• Badania in vivo:
  • Test mikrojąderka komórkowego szczura

Wszystkie te badania nie wykazały działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹²

Badania karcynogenności

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań dotyczących potencjalnego działania rakotwórczego (karcynogenności) lenalidomidu.¹³

Podsumowując, przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu wskazują na znaczące ryzyko teratogenności, potencjalną toksyczność układu krwiotwórczego, układu limfatycznego oraz potencjalne działania nefrotoksyczne przy wyższych dawkach, które należy uwzględnić podczas stosowania leku u ludzi.