Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, dzięki czemu występuje w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkt leczniczy Linorion jest wytwarzany jako mieszanina racemiczna tych form. Względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) lenalidomidu w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Pod względem właściwości fizykochemicznych, lenalidomid wykazuje lepszą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych, natomiast największą rozpuszczalność osiąga w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, lenalidomid ulega szybkiemu wchłanianiu. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w czasie od 0,5 do 2 godzin od momentu podania. Zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. Ważną cechą farmakokinetyczną lenalidomidu jest brak znaczącej kumulacji leku przy dawkowaniu wielokrotnym.²

Równoczesne spożywanie posiłków, szczególnie o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznych, wpływa na wchłanianie leku. U zdrowych ochotników obserwowano obniżenie wartości AUC o około 20% oraz zmniejszenie Cmax w osoczu o 50%. Mimo to, w głównych badaniach klinicznych prowadzonych dla rejestracji produktu, zarówno u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, jak i z zespołami mielodysplastycznymi, lenalidomid podawano bez uwzględniania przyjmowania pokarmów. W związku z tym produkt Linorion może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Badania populacyjne farmakokinetyki wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest podobna w różnych grupach pacjentów – zarówno u osób ze szpiczakiem mnogim, jak i z zespołami mielodysplastycznymi.³

Dystrybucja

Wiązanie lenalidomidu z białkami osocza jest stosunkowo niewielkie. Badania in vitro z użyciem znakowanego izotopowo (¹⁴C)-lenalidomidu wykazały, że średni stopień wiązania z białkami osocza wynosi 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.⁴

Szczególnie istotną obserwacją jest obecność lenalidomidu w spermie ludzkiej po podaniu dawki 25 mg/dobę, gdzie jego stężenie wynosi <0,01% dawki. Natomiast po 3 dniach od zakończenia podawania substancji, lenalidomid staje się niewykrywalny w spermie zdrowego mężczyzny.⁵

Metabolizm i eliminacja

Badania in vitro metabolizmu lenalidomidu u ludzi wskazują, że substancja ta nie jest metabolizowana przez enzymy cytochromu P450. Oznacza to, że ryzyko interakcji metabolicznych przy jednoczesnym podawaniu inhibitorów enzymów cytochromu P450 jest minimalne. Ponadto wyniki badań in vitro potwierdzają, że lenalidomid nie hamuje aktywności izoenzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ani UGT1A1, co dodatkowo zmniejsza prawdopodobieństwo klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu z substratami tych enzymów.⁶

Kompleksowe badania transporterów wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla licznych białek transportujących, w tym: BCRP (białko oporności raka piersi), transporterów MRP1, MRP2 i MRP3 z rodziny białek oporności wielolekowej, transporterów anionów organicznych OAT1 i OAT3, polipeptydu transportującego aniony organiczne OATP1B1, transporterów kationów organicznych OCT1 i OCT2, białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE1 oraz transporterów kationów organicznych OCTN1 i OCTN2. Badania in vivo dodatkowo potwierdziły, że lenalidomid nie hamuje aktywności pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁷

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w eliminacji całkowitej leku wynosi aż 90%, natomiast jedynie 4% dawki wydalane jest z kałem. Większość lenalidomidu (82% dawki) jest wydalana w moczu w postaci niezmienionej. Metabolity leku – hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid – stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza wartość fizjologicznej filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na dodatkowe mechanizmy aktywnego wydalania substancji przez nerki.⁸

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu wynosi około 3 godzin u zdrowych ochotników (zakres dawek 5-25 mg/dobę) oraz mieści się w przedziale od 3 do 5 godzin u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi.⁹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Chociaż nie przeprowadzono specjalnych badań klinicznych ukierunkowanych na farmakokinetykę lenalidomidu u osób starszych, do badań populacyjnych włączono osoby w szerokim zakresie wiekowym (39-85 lat). Analizy te wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku, co oznacza, że ekspozycja na lek w osoczu jest podobna niezależnie od wieku pacjenta. Należy jednak zwrócić uwagę, że u osób starszych częściej występuje fizjologiczne zmniejszenie czynności nerek, co może wpływać na farmakokinetykę leku. Dlatego zaleca się zachowanie ostrożności podczas doboru dawki oraz monitorowanie czynności nerek w tej grupie pacjentów.¹⁰

Niewydolność nerek

Przeprowadzono specjalne badania farmakokinetyczne w grupie osób z niewydolnością nerek niezwiązaną z chorobami nowotworowymi. W badaniach tych zastosowano dwie metody oceny czynności nerek: pomiar dobowego klirensu kreatyniny w moczu oraz szacowanie klirensu kreatyniny przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta. Wyniki jednoznacznie wskazują na ścisłą zależność między spadkiem czynności nerek a farmakokinetyką lenalidomidu. U pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min obserwuje się proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do zwiększenia wartości AUC.¹¹

W porównaniu do grupy kontrolnej (osoby z prawidłową czynnością nerek oraz z łagodnymi zaburzeniami), AUC było zwiększone 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, 4-krotnie przy ciężkich zaburzeniach oraz 5-krotnie u pacjentów z chorobą nerek w fazie końcowej. Okres półtrwania lenalidomidu ulega znacznemu wydłużeniu z około 3,5 godziny (przy klirensie kreatyniny >50 ml/min) do ponad 9 godzin u pacjentów z bardziej zaawansowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min).¹²

Co istotne, zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartość Cmax pozostaje podobna zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z niewydolnością nerek. Podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji hemodializy usuwane jest około 30% leku, co należy uwzględnić przy planowaniu dawkowania u pacjentów dializowanych.¹³

Niewydolność wątroby

Wpływ niewydolności wątroby na farmakokinetykę lenalidomidu został przebadany w ograniczonym zakresie. Do badań populacyjnych włączono osoby z łagodną niewydolnością wątroby (N=16), definiowaną jako stężenie bilirubiny całkowitej >1 do ≤1,5 × GGN lub aktywność AST > GGN. Wyniki wskazują, że łagodna niewydolność wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu, a więc ekspozycja na lek w osoczu pozostaje niezmieniona. Brak jest jednak danych dotyczących pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby, co stanowi istotne ograniczenie w ocenie bezpieczeństwa stosowania leku w tych grupach pacjentów.¹⁴

Inne czynniki wewnętrzne

Kompleksowe badania populacyjne farmakokinetyki pozwoliły na ocenę wpływu różnych czynników wewnętrznych na farmakokinetykę lenalidomidu. Wykazano, że masa ciała (w zakresie 33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu hematologicznego (szpiczak mnogi czy zespoły mielodysplastyczne) nie wpływają w istotny klinicznie sposób na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów. Oznacza to, że ekspozycja na lek w osoczu pozostaje relatywnie stała niezależnie od tych czynników, co może upraszczać schematy dawkowania.¹⁵