Specjalne ostrzeżenia
Linorion

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Linorion należy zapoznać się z Charakterystykami Produktów Leczniczych podawanych w skojarzeniu z lenalidomidem. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje o zagrożeniach oraz środkach ostrożności, które należy podjąć przy stosowaniu leku Linorion.¹

Ostrzeżenie dotyczące ciąży

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, który jest znanym teratogenem powodującym ciężkie, zagrażające życiu wady wrodzone. W badaniach na małpach wykazano, że lenalidomid wywołuje wady rozwojowe podobne do tych występujących po talidomidzie. Z tego powodu stosowanie lenalidomidu w ciąży jest ściśle przeciwwskazane ze względu na spodziewane działanie teratogenne.²

Program zapobiegania ciąży

Wszystkie pacjentki muszą spełniać warunki programu zapobiegania ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że nie mogą zajść w ciążę.³

Za kobiety niemogące zajść w ciążę uznaje się pacjentki spełniające co najmniej jedno z następujących kryteriów:

• Wiek ≥ 50 lat i naturalny brak menstruacji przez ≥ 1 rok (brak miesiączki po leczeniu przeciwnowotworowym lub podczas karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę)
• Przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa
• Uprzednia obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia
• Genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy⁴

Wymagania dla kobiet mogących zajść w ciążę

Lenalidomid jest przeciwwskazany u kobiet w wieku rozrodczym, jeśli nie zostały spełnione wszystkie poniższe warunki:

• Pacjentka rozumie oczekiwane ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka
• Pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji bez przerwy przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia i przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia
• Nawet jeśli u kobiety w wieku rozrodczym wystąpi brak menstruacji, musi ona przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących skutecznej antykoncepcji
• Pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji
• Pacjentka została poinformowana i zrozumiała potencjalne następstwa ciąży oraz konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę
• Pacjentka rozumie potrzebę rozpoczęcia leczenia zaraz po wydaniu lenalidomidu poprzedzonym uzyskaniem ujemnego wyniku testu ciążowego
• Pacjentka rozumie potrzebę i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych przynajmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów
• Pacjentka potwierdza, że rozumie zagrożenia i niezbędne środki ostrożności związane ze stosowaniem lenalidomidu⁵

Wymagania dla mężczyzn

Dane farmakokinetyczne wykazały, że lenalidomid występuje w spermie ludzkiej w skrajnie małym stężeniu podczas leczenia oraz jest niewykrywalny po 3 dniach od zakończenia podawania substancji zdrowemu mężczyźnie. W ramach środków ostrożności, szczególnie w populacjach z wydłużonym czasem wydalania (np. przy niewydolności nerek), wszyscy mężczyźni stosujący lenalidomid muszą spełniać następujące warunki:

• Zrozumieć ryzyko teratogenności w przypadku stosunku płciowego z kobietą w ciąży lub kobietą mogącą zajść w ciążę
• Stosować prezerwatywy podczas stosunków seksualnych z kobietą w ciąży lub z kobietą mogącą zajść w ciążę, która nie stosuje skutecznej antykoncepcji (nawet po wcześniejszej wazektomii), podczas leczenia oraz przez co najmniej 7 dni po zakończeniu terapii
• Niezwłocznie poinformować lekarza prowadzącego w przypadku, gdy partnerka zajdzie w ciążę podczas terapii lenalidomidem lub wkrótce po jej zakończeniu, przy czym zaleca się skierowanie partnerki do specjalisty w zakresie teratologii⁶

Antykoncepcja

Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez minimum 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie terapii, przez co najmniej 4 tygodnie po jej zakończeniu, a także podczas przerw w stosowaniu leku, chyba że zobowiążą się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej, potwierdzanej co miesiąc.⁷

Zalecane skuteczne metody antykoncepcji obejmują:

• Implanty
• System terapeutyczny domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel
• Octan medroksyprogesteronu w postaci depot
• Sterylizacja przez podwiązanie jajowodów
• Współżycie seksualne wyłącznie z mężczyzną po wazektomii (wazektomia musi być potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami nasienia)
• Pigułki hamujące owulację zawierające tylko progesteron (np. dezogestrel)⁸

Ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim przyjmujących lenalidomid w terapii skojarzonej (oraz w mniejszym stopniu u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi stosujących lenalidomid w monoterapii), stosowanie dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych nie jest zalecane.⁹

Jeśli pacjentka aktualnie stosuje dwuskładnikowe doustne środki antykoncepcyjne, powinna przejść na jedną z wyżej wymienionych skutecznych metod. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tygodni po zakończeniu stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych.¹⁰

Należy pamiętać, że skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych może być zmniejszona przy jednoczesnym stosowaniu deksametazonu.¹¹

Implanty i systemy terapeutyczne domaciczne uwalniające lewonorgestrel są związane ze zwiększonym ryzykiem zakażenia podczas ich umieszczania oraz nieregularnym krwawieniem z pochwy. Należy rozważyć profilaktyczne zastosowanie antybiotyków, szczególnie u pacjentek z neutropenią.¹²

Nie zaleca się stosowania wewnątrzmacicznych wkładek uwalniających miedź ze względu na potencjalne ryzyko zakażenia podczas ich umieszczania oraz utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentów z neutropenią lub trombocytopenią.¹³

Testy ciążowe

U kobiet mogących zajść w ciążę konieczne jest wykonywanie testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/ml pod nadzorem personelu medycznego zgodnie z poniższym schematem. Wymóg ten dotyczy także kobiet praktykujących bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną.¹⁴

Przed rozpoczęciem leczenia: Test ciążowy należy wykonać pod nadzorem personelu medycznego podczas wizyty, na której przepisywany jest lenalidomid, lub w ciągu 3 dni przed tą wizytą, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży przed rozpoczęciem leczenia.¹⁵

Monitorowanie i zakończenie leczenia: Test ciążowy wykonywany pod nadzorem lekarza musi być powtarzany co najmniej co 4 tygodnie, włączając w to okres minimum 4 tygodni po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Testy powinny być wykonywane w dniu wizyty lub 3 dni przed wizytą u lekarza przepisującego lek.¹⁶

W idealnym przypadku, test ciążowy, wypisanie recepty i wydanie leku powinny mieć miejsce tego samego dnia. Wydanie lenalidomidu kobietom mogącym zajść w ciążę powinno nastąpić w ciągu 7 dni od wystawienia recepty.¹⁷

Dodatkowe środki ostrożności

• Pacjenci nie powinni przekazywać leku innym osobom
• Niewykorzystane kapsułki należy zwrócić do apteki po zakończeniu leczenia
• Podczas terapii i przez co najmniej 7 dni po jej zakończeniu pacjent nie może oddawać krwi
• Personel medyczny i opiekunowie powinni używać jednorazowych rękawiczek podczas kontaktu z blistrem lub kapsułką
• Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistra ani kapsułki¹⁸

Materiały edukacyjne i ograniczenia w zakresie przepisywania oraz wydawania leku

Podmiot odpowiedzialny posiadający pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dostarcza pracownikom ochrony zdrowia materiały edukacyjne, które podkreślają ostrzeżenia dotyczące teratogenności lenalidomidu, dostarczają porady na temat antykoncepcji oraz wskazówek dotyczących konieczności wykonywania testów ciążowych. Osoba przepisująca lek musi poinformować pacjentów płci męskiej i żeńskiej o znanym zagrożeniu teratogennym oraz o ścisłych zasadach dotyczących zapobiegania ciąży, a także przekazać odpowiednią ulotkę edukacyjną, wypełnić kartę pacjenta i/lub równoważne narzędzie zgodne z wdrożonym krajowym systemem kart pacjentów.¹⁹

Wprowadzono krajowy system kontrolowanej dystrybucji w porozumieniu z odpowiednimi władzami. System ten obejmuje wykorzystanie kart pacjenta i/lub równoważnego narzędzia do kontrolowania przepisywania i/lub wydawania leku oraz zbierania szczegółowych danych związanych ze wskazaniem, mający na celu dokładne monitorowanie wykorzystania produktu poza wskazaniami.²⁰

Kobietom mogącym zajść w ciążę można przepisać lek maksymalnie na 4 tygodnie leczenia zgodnie ze schematami dawkowania w zarejestrowanych wskazaniach, natomiast pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni.²¹

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zawał mięśnia sercowego

U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano zawały mięśnia sercowego, szczególnie u osób ze znanymi czynnikami ryzyka oraz w ciągu pierwszych 12 miesięcy leczenia skojarzonego z deksametazonem. Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, powinni być dokładnie obserwowani. Należy podjąć działania mające na celu minimalizację wszystkich modyfikowalnych czynników ryzyka (np. zaprzestanie palenia, kontrola nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii).²²

Epizody choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic

U pacjentów otrzymujących lenalidomid istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej) oraz choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych).²³

Ryzyko to jest szczególnie podwyższone:

• W terapii skojarzonej z deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim
• U pacjentów z czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy
• Przy jednoczesnym podawaniu czynników wpływających na erytropoezę
• Przy stosowaniu innych leków mogących zwiększać ryzyko zakrzepicy, takich jak hormonalna terapia zastępcza²⁴

Zaleca się przerwanie leczenia czynnikami wpływającymi na erytropoezę przy stężeniu hemoglobiny powyżej 12 g/dl.²⁵

Pacjenci i lekarze powinni być wyczuleni na objawy podmiotowe i przedmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Należy poinformować pacjentów o konieczności niezwłocznego zgłaszania takich objawów jak duszność, ból w klatce piersiowej oraz obrzęki kończyn.²⁶

Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, zwłaszcza u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję o zastosowaniu profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po starannej ocenie indywidualnych czynników ryzyka.²⁷

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek epizodów zakrzepowo-zatorowych należy przerwać leczenie i rozpocząć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu stanu pacjenta w leczeniu przeciwzakrzepowym i opanowaniu powikłań zakrzepowo-zatorowych, można rozważyć wznowienie leczenia lenalidomidem w pierwotnej dawce, w zależności od oceny stosunku korzyści do ryzyka. Pacjent powinien kontynuować terapię przeciwzakrzepową podczas leczenia lenalidomidem.²⁸

Nadciśnienie płucne

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego, w tym zakończone zgonem. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy oceniać pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby podstawowej układu krążenia i układu oddechowego.²⁹

Neutropenia i trombocytopenia

Główne działania toksyczne ograniczające dawkę lenalidomidu to neutropenia i trombocytopenia. W celu monitorowania cytopenii należy wykonywać pełną morfologię krwi, w tym liczbę krwinek białych z rozmazem, liczbę płytek krwi, stężenie hemoglobiny i hematokryt:

• Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem
• Co tydzień przez pierwsze 8 tygodni terapii
• Następnie co miesiąc³⁰

U pacjentów z chłoniakiem grudkowym badania kontrolne należy przeprowadzać:

• Co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1. (28 dni)
• Co 2 tygodnie od 2. do 4. cyklu
• Następnie na początku każdego cyklu³¹

W przypadku wystąpienia neutropenii lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu. Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki.³²

Konieczne może być przerwanie podawania leku i/lub zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2 ChPL).³³

Pacjenci i lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na objawy krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienia z nosa, zwłaszcza u osób jednocześnie przyjmujących leki mogące wywoływać krwawienie.³⁴

Nowo rozpoznany szpiczak mnogi

U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem obserwowano wyższą częstość neutropenii i trombocytopenii, której nasilenie zależało od zastosowanego schematu leczenia:

• Pacjenci po ASCT otrzymujący leczenie podtrzymujące lenalidomidem: Neutropenię 4. stopnia obserwowano z większą częstością w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem niż w grupach placebo (odpowiednio 32,1% vs 26,7% w badaniu CALGB 100104 oraz 16,4% vs 0,7% w badaniu IFM 2005-02).³⁵ Trombocytopenię stopnia 3. i 4. obserwowano również z większą częstością w grupach otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem (odpowiednio 37,5% vs 30,3% w badaniu CALGB 100104 oraz 13,0% vs 2,9% w badaniu IFM 2005-02).³⁶
• Pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z bortezomibem i deksametazonem (RVd): W badaniu SWOG S0777 obserwowano neutropenię 4. stopnia rzadziej w grupie RVd niż w grupie Rd (2,7% vs 5,9%), ale gorączkę neutropeniczną 4. stopnia zgłaszano z podobną częstością (0,0% vs 0,4%). Trombocytopenię 3. lub 4. stopnia obserwowano z większą częstością w grupie RVd (17,2% vs 9,4% w grupie Rd).³⁷
• Pacjenci leczeni lenalidomidem z małymi dawkami deksametazonu (Rd, Rd18): U tych pacjentów obserwowano niższą częstość neutropenii 4. stopnia (8,5%) niż w grupie otrzymującej melfalan, prednizon i talidomid (MPT, 15%). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia występowały z podobną częstością (0,6% vs 0,7% w grupie MPT). Trombocytopenię 3. i 4. stopnia obserwowano rzadziej w grupach Rd i Rd18 niż w grupie MPT (8,1% vs 11,1%).³⁸
• Pacjenci leczeni lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem (MPR): W tej grupie obserwowano wyższą częstość neutropenii 4. stopnia (34,1% w grupach MPR+R i MPR+p vs 7,8% w grupie MPp+p). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia występowały rzadko (1,7% vs 0,0% w grupie MPp+p). Wyższa była również częstość trombocytopenii 3. i 4. stopnia (40,4% vs 13,7% w grupie MPp+p).³⁹

Szpiczak mnogi u pacjentów leczonych wcześniej

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, u których stosowano uprzednio co najmniej jeden schemat leczenia, skojarzone leczenie lenalidomidem i deksametazonem wiąże się z większą częstością neutropenii 4. stopnia (5,1% vs 0,6% w grupie placebo+deksametazon). Epizody gorączki neutropenicznej 4. stopnia występowały rzadko (0,6% vs 0,0% w grupie placebo+deksametazon).⁴⁰

W tej grupie pacjentów obserwuje się również większą częstość trombocytopenii 3. i 4. stopnia (odpowiednio 9,9% i 1,4% vs 2,3% i 0,0% w grupie placebo+deksametazon).⁴¹

Zespoły mielodysplastyczne

U pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi leczenie lenalidomidem wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii i trombocytopenii 3. i 4. stopnia w porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo.⁴²

Chłoniak grudkowy

Stosowanie skojarzenia lenalidomidu z rytuksymabem u pacjentów z chłoniakiem grudkowym wiąże się z częstszym występowaniem neutropenii 3. lub 4. stopnia w porównaniu z pacjentami otrzymującymi schemat placebo/rytuksymab. Gorączkę neutropeniczną oraz trombocytopenię 3. lub 4. stopnia również częściej obserwowano w grupie leczonej lenalidomidem z rytuksymabem.⁴³

Zaburzenia czynności tarczycy

Opisano przypadki niedoczynności i nadczynności tarczycy u pacjentów otrzymujących lenalidomid. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się optymalną kontrolę współistniejących chorób wpływających na czynność tarczycy. Zaleca się monitorowanie czynności tarczycy zarówno przed rozpoczęciem, jak i podczas leczenia.⁴⁴

Neuropatia obwodowa

Lenalidomid ma budowę zbliżoną do talidomidu, który może powodować ciężką neuropatię obwodową. Nie zaobserwowano jednak zwiększonej częstości neuropatii obwodowej związanej ze stosowaniem lenalidomidu w skojarzeniu z deksametazonem, melfalanem i prednizonem, w monoterapii, ani podczas długotrwałego stosowania u pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim.⁴⁵

Natomiast skojarzone leczenie lenalidomidem, dożylnym bortezomibem i deksametazonem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim wiąże się z większą częstością występowania neuropatii obwodowej. Ryzyko to jest mniejsze, gdy bortezomib podawany jest podskórnie.⁴⁶

Reakcja typu „tumour flare” i zespół rozpadu guza

W związku z działaniem przeciwnowotworowym lenalidomidu mogą wystąpić powikłania w postaci zespołu rozpadu guza (TLS) i reakcje typu „tumour flare” (TFR), w tym przypadki zakończone zgonem. Ryzyko tych powikłań dotyczy głównie pacjentów z dużym rozmiarem guza przed rozpoczęciem leczenia.⁴⁷

U takich pacjentów należy zachować szczególną ostrożność rozpoczynając leczenie lenalidomidem. Pacjenci powinni być dokładnie monitorowani, zwłaszcza w pierwszym cyklu leczenia lub podczas zwiększania dawki.

Chłoniak grudkowy:

Zaleca się ścisłe monitorowanie i dokładną ocenę w kierunku TFR. Reakcja typu „tumour flare” może naśladować progresję choroby. U pacjentów z TFR 1. i 2. stopnia objawy kontrolowano podając kortykosteroidy, NLPZ i/lub opioidowe leki przeciwbólowe. Decyzję o włączeniu leczenia TFR należy podjąć po dokładnej ocenie klinicznej stanu pacjenta.⁴⁸

Zaleca się również ścisłe monitorowanie pacjentów w kierunku TLS. Pacjenci powinni być dobrze nawodnieni i otrzymywać profilaktykę TLS, wraz z cotygodniowymi badaniami biochemicznymi w pierwszym cyklu lub dłużej, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi.⁴⁹

Reakcje alergiczne i ciężkie reakcje skórne

U pacjentów leczonych lenalidomidem odnotowano przypadki reakcji alergicznych, w tym obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, a także ciężkich reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczna nekroliza naskórka (TEN) i reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS).⁵⁰

Lekarze powinni poinformować pacjentów o objawach przedmiotowych i podmiotowych tych reakcji oraz o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc medyczną w przypadku ich wystąpienia. Należy zakończyć stosowanie lenalidomidu w przypadku pojawienia się obrzęku naczynioruchowego, reakcji anafilaktycznej, wysypki złuszczającej lub pęcherzowej, a także w przypadku podejrzenia SJS, TEN lub DRESS. Nie należy wznawiać leczenia przerwanego z powodu tych reakcji.⁵¹

W przypadku wystąpienia innych form reakcji skórnych należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia, w zależności od ich nasilenia. Szczególnie dokładnej obserwacji wymagają pacjenci, u których wcześniej występowały reakcje alergiczne podczas leczenia talidomidem, ze względu na opisywane w literaturze przypadki reakcji krzyżowej pomiędzy lenalidomidem i talidomidem.⁵²

Pacjenci, u których w przeszłości wystąpiła ciężka wysypka związana z leczeniem talidomidem, nie powinni otrzymywać lenalidomidu.⁵³

Nietolerancja laktozy

Kapsułki leku Linorion zawierają laktozę. Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.⁵⁴

Drugie nowotwory pierwotne

W badaniach klinicznych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem obserwowano zwiększenie częstości występowania drugich nowotworów pierwotnych (SPM):

• U pacjentów wcześniej leczonych, otrzymujących lenalidomid z deksametazonem: 3,98 na 100 osobolat vs 1,38 na 100 osobolat w grupach kontrolnych⁵⁵
• U pacjentów z nowo rozpoznanym szpiczakiem, niekwalifikujących się do przeszczepu, leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem i prednizonem: 4,9-krotne zwiększenie częstości hematologicznych SPM (1,75 vs 0,36 na 100 osobolat) oraz 2,12-krotnie większa częstość SPM w postaci guzów litych (1,57 vs 0,74 na 100 osobolat)⁵⁶
• U pacjentów otrzymujących lenalidomid z deksametazonem do progresji lub przez 18 miesięcy: częstość hematologicznych SPM nie była zwiększona (0,16 vs 0,79 na 100 osobolat w grupie MPT), ale obserwowano 1,3-krotne zwiększenie częstości SPM w postaci guzów litych (1,58 vs 1,19 na 100 osobolat)⁵⁷

Zwiększone ryzyko SPM występuje również u pacjentów z NDMM po przeszczepie komórek macierzystych. Częstość nowotworów hematologicznych (głównie AML, MDS i nowotworów z komórek B) wynosiła 1,31 na 100 osobolat w grupie lenalidomidu i 0,58 na 100 osobolat w grupie placebo, zaś częstość SPM w postaci guzów litych wynosiła odpowiednio 1,36 i 1,05 na 100 osobolat.⁵⁸

Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem w skojarzeniu z melfalanem lub bezpośrednio po leczeniu dużymi dawkami melfalanu i ASCT należy wziąć pod uwagę ryzyko wystąpienia hematologicznych SPM. Lekarze powinni dokładnie oceniać pacjentów przed i w trakcie leczenia, stosując standardowe badania przesiewowe w celu wykrycia SPM oraz wdrażać odpowiednie leczenie zgodnie ze wskazaniami.⁵⁹

Progresja do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów z zespołami mielodysplastycznymi o niskim lub pośrednim-1 ryzyku

Kariotyp: Zmienne ze stanu początkowego, w tym złożone nieprawidłowości cytogenetyczne, są związane z progresją do ostrej białaczki szpikowej u pacjentów zależnych od przetoczeń z delecją 5q. W połączonej analizie badań klinicznych lenalidomidu w MDS o niskim lub pośrednim-1 ryzyku, pacjenci ze złożonymi zmianami cytogenetycznymi mieli najwyższe szacowane skumulowane ryzyko progresji do AML w ciągu 2 lat (38,6%), w porównaniu do 13,8% u pacjentów z izolowaną delecją 5q i 17,3% u pacjentów z delecją 5q i jedną dodatkową nieprawidłowością cytogenetyczną.⁶⁰

Stosunek korzyści do ryzyka dla lenalidomidu u pacjentów z MDS związanymi z delecją 5q i złożonymi zaburzeniami cytogenetycznymi pozostaje nieznany.⁶¹

Status genu TP53: Mutacje w obrębie genu TP53 występują u 20-25% pacjentów z MDS niższego ryzyka z delecją 5q i są związane z wyższym ryzykiem progresji do AML. W analizie badania MDS-004, wskaźnik progresji do AML w ciągu 2 lat wynosił 27,5% u pacjentów pozytywnych w teście IHC-p53 i jedynie 3,6% u pacjentów negatywnych (p=0,0038).⁶²

Drugie nowotwory pierwotne w przebiegu chłoniaka grudkowego

W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z nawrotowym/opornym na leczenie indolentnym chłoniakiem nieziarniczym, w tym z chłoniakiem grudkowym, nie zaobserwowano podwyższonego ryzyka SPM w grupie leczonej kombinacją lenalidomid/rytuksymab w porównaniu z grupą placebo/rytuksymab. Hematologiczne SPM w postaci AML wystąpiły z częstością 0,29 na 100 osobolat w obu grupach. Częstość występowania hematologicznych i litych SPM (z wyjątkiem nieczerniakowych nowotworów skóry) wynosiła 0,87 na 100 osobolat w grupie lenalidomid/rytuksymab i 1,17 na 100 osobolat w grupie placebo/rytuksymab, przy medianie obserwacji 30,59 miesiąca.⁶³

Nieczerniakowe nowotwory skóry (rak płaskonabłonkowy i podstawnokomórkowy) stanowią istotne ryzyko. Pacjentów należy monitorować pod kątem wystąpienia SPM. Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu lenalidomidem, należy uwzględnić zarówno potencjalne korzyści, jak i ryzyko SPM.⁶⁴

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów leczonych lenalidomidem w terapii skojarzonej odnotowano przypadki niewydolności wątroby, w tym śmiertelne: ostra niewydolność wątroby, toksyczne zapalenie wątroby, cytolityczne zapalenie wątroby, cholestatyczne zapalenie wątroby i mieszane cytolityczne/cholestatyczne zapalenie wątroby. Mechanizm ciężkiej hepatotoksyczności wywoływanej lenalidomidem jest nieznany, ale w niektórych przypadkach czynnikami ryzyka mogą być przebyte wirusowe zapalenie wątroby, podwyższone wyjściowo enzymy wątrobowe oraz terapia antybiotykowa.⁶⁵

Często zgłaszano nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby, które były zwykle bezobjawowe i ustępowały po przerwaniu leczenia. Po normalizacji parametrów można rozważyć ponowne leczenie mniejszą dawką.⁶⁶

Lenalidomid jest wydalany przez nerki. U pacjentów z niewydolnością nerek należy starannie dobrać dawkę, aby uniknąć nadmiernego wzrostu stężenia leku we krwi, co może zwiększyć ryzyko działań niepożądanych hematologicznych i hepatotoksyczności.⁶⁷

Zaleca się monitorowanie czynności wątroby, szczególnie u pacjentów z wirusowym zakażeniem wątroby w wywiadzie lub podczas jednoczesnego stosowania lenalidomidu z lekami, o których wiadomo, że zaburzają czynność wątroby.⁶⁸

Zakażenia z neutropenią lub bez neutropenii

Pacjenci ze szpiczakiem mnogim są narażeni na zakażenia, w tym zapalenie płuc. U pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem obserwowano wyższą częstość zakażeń niż u pacjentów z NDMM niekwalifikujących się do przeszczepu oraz u pacjentów z NDMM po przeszczepie, otrzymujących leczenie podtrzymujące lenalidomidem. Zakażenia ≥ 3. stopnia występowały przy neutropenii u mniej niż jednej trzeciej pacjentów.⁶⁹

Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka zakażeń powinni być ściśle monitorowani. Wszystkich pacjentów należy poinformować o konieczności niezwłocznego skontaktowania się z lekarzem w przypadku pierwszych objawów zakażenia (np. kaszel, gorączka), co umożliwi wczesne wdrożenie leczenia i złagodzenie choroby.⁷⁰

Reaktywacja zakażenia wirusowego

U pacjentów otrzymujących lenalidomid zgłaszano przypadki reaktywacji zakażeń wirusowych, w tym ciężkie przypadki reaktywacji zakażenia wirusem półpaśca lub wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy ze skutkiem śmiertelnym.⁷¹

Reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca może prowadzić do rozsianego półpaśca, zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego wirusem półpaśca lub ocznej postaci półpaśca, co wymaga czasowego wstrzymania lub przerwania leczenia lenalidomidem i wdrożenia odpowiedniej terapii przeciwwirusowej.⁷²

U pacjentów przyjmujących lenalidomid, którzy w przeszłości byli zakażeni HBV, rzadko zgłaszano reaktywację zapalenia wątroby typu B, w niektórych przypadkach prowadzącą do ostrej niewydolności wątroby i konieczności przerwania leczenia lenalidomidem oraz wdrożenia odpowiedniej terapii przeciwwirusowej.⁷³

Przed rozpoczęciem leczenia lenalidomidem należy wykonać badanie w kierunku nosicielstwa HBV. W przypadku pacjentów z dodatnim wynikiem zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B.⁷⁴

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania lenalidomidu u pacjentów zakażonych wcześniej HBV, w tym u pacjentów HBc dodatnich, ale HBsAg negatywnych. Pacjenci ci powinni być dokładnie monitorowani pod kątem objawów aktywnego zakażenia HBV przez cały okres leczenia.⁷⁵

Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia

Podczas stosowania lenalidomidu odnotowano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML), w tym zakończone zgonem. PML zgłaszano zwykle w okresie od kilku miesięcy do kilku lat po rozpoczęciu leczenia lenalidomidem. Przypadki te występowały najczęściej u pacjentów jednocześnie przyjmujących deksametazon lub wcześniej poddanych innej immunosupresyjnej chemioterapii.⁷⁶

Lekarze powinni regularnie kontrolować pacjentów i uwzględniać PML w diagnostyce różnicowej przy nowych lub nasilających się objawach neurologicznych, poznawczych lub behawioralnych. Pacjenci powinni również informować swoich partnerów lub opiekunów o leczeniu, ponieważ mogą oni zauważyć objawy, których pacjent nie jest świadomy.⁷⁷

Ocena PML powinna obejmować badanie neurologiczne, diagnostykę metodą rezonansu magnetycznego mózgu oraz analizę płynu mózgowo-rdzeniowego w kierunku DNA wirusa JC (JCV) za pomocą PCR lub biopsję mózgu z badaniem na obecność JCV. Negatywny wynik PCR w kierunku JCV nie wyklucza PML. Jeśli nie można postawić alternatywnej diagnozy, wskazana może być dalsza obserwacja i badania.⁷⁸

W przypadku podejrzenia PML należy wstrzymać podawanie lenalidomidu do czasu wykluczenia rozpoznania. Jeśli badania potwierdzą PML, leczenie lenalidomidem należy definitywnie przerwać.⁷⁹

Pacjenci z nowo rozpoznanym szpiczakiem mnogim

U pacjentów w wieku > 75 lat, ze szpiczakiem III stopnia według międzynarodowego systemu stopniowania, sprawnością w skali ECOG ≥ 2 lub klirensem kreatyniny < 60 ml/min, częstość występowania nietolerancji (działania niepożądane 3. lub 4. stopnia, ciężkie działania niepożądane, przerwanie leczenia) była wyższa w przypadku stosowania lenalidomidu w terapii skojarzonej.⁸⁰

Pacjenci powinni zostać poddani szczególnej obserwacji pod kątem tolerancji lenalidomidu w terapii skojarzonej, uwzględniając wiek, szpiczaka III stopnia, sprawność w skali ECOG ≥ 2 lub klirens kreatyniny < 60 ml/min.⁸¹

Zaćma

Zgłaszano zwiększoną częstość występowania zaćmy u pacjentów otrzymujących lenalidomid w skojarzeniu z deksametazonem, szczególnie przy długotrwałym stosowaniu. Zaleca się regularne kontrolowanie wzroku.⁸²

Zawartość sodu

Linorion zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na kapsułkę, więc uznaje się go za „wolny od sodu”.⁸³