Właściwości farmakodynamiczne chlorowodorku bendamustyny

Chlorowodorek bendamustyny, składnik aktywny produktu leczniczego Levact, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwnowotworowych, cytostatyków alkilujących (kod ATC: L01AA09). Jest to substancja o unikalnych właściwościach farmakodynamicznych, które wyróżniają ją na tle innych leków przeciwnowotworowych stosowanych w terapii onkologicznej.¹

Mechanizm działania przeciwnowotworowego

Podstawowy mechanizm działania przeciwnowotworowego i cytobójczego chlorowodorku bendamustyny polega na tworzeniu wiązań krzyżowych między pojedynczą i podwójną nicią DNA poprzez proces alkilacji. W konsekwencji tego procesu dochodzi do istotnego zaburzenia funkcji macierzy DNA oraz upośledzenia procesów syntezy i naprawy DNA w komórkach nowotworowych.²

Badania skuteczności przeciwnowotworowej

Skuteczność przeciwnowotworowa chlorowodorku bendamustyny została potwierdzona w licznych badaniach naukowych przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo:

• Badania in vitro wykazały aktywność przeciwnowotworową wobec różnorodnych linii ludzkich komórek nowotworowych, w tym raka piersi, niedrobnokomórkowego i drobnokomórkowego raka płuc, raka jajnika oraz różnych typów białaczek.³
• Badania in vivo potwierdziły skuteczność leku na różnych doświadczalnych modelach nowotworowych z guzami pochodzenia mysiego, szczurzego i ludzkiego, obejmujących czerniaka, raka piersi, mięsaka, chłoniaka, białaczkę oraz drobnokomórkowego raka płuc.⁴

Odmienny profil działania i zjawisko oporności krzyżowej

Istotną cechą wyróżniającą chlorowodorek bendamustyny spośród innych leków alkilujących jest jego odmienny profil działania. W badaniach na ludzkich liniach komórek nowotworowych wykazano brak oporności krzyżowej lub jedynie niewielką oporność krzyżową na ten związek, nawet w przypadku linii komórkowych wykazujących różnorodne mechanizmy oporności. Zjawisko to wynika prawdopodobnie z relatywnie długotrwałej interakcji bendamustyny z DNA.⁵

Badania kliniczne potwierdziły, że nie występuje pełna oporność krzyżowa między bendamustyną a antracyklinami, związkami alkilującymi czy rytuksymabem, co stanowi istotną wartość terapeutyczną. Należy jednak zaznaczyć, że liczba pacjentów ocenianych w tych badaniach była stosunkowo niewielka.⁶

Badania kliniczne potwierdzające skuteczność bendamustyny

Przewlekła białaczka limfocytowa (PBL)

Wskazanie do stosowania bendamustyny w przewlekłej białaczce limfocytowej opiera się na wynikach prospektywnego, wieloośrodkowego, randomizowanego badania klinicznego przeprowadzonego metodą otwartej próby, porównującego bendamustynę z chlorambucylem. W badaniu uczestniczyło 319 pacjentów z wcześniej nieleczoną przewlekłą białaczką limfocytową w stadium B lub C według klasyfikacji Bineta.⁷

Schemat dawkowania w badaniu przedstawiał się następująco:

• Bendamustyna (BEN): 100 mg/m² dożylnie w dniach 1. i 2.
• Chlorambucyl (CLB): 0,8 mg/kg w dniach 1. i 15.

Pacjenci w obu grupach terapeutycznych otrzymali 6 cykli leczenia. Dodatkowo zastosowano allopurynol w celu zapobieżenia wystąpieniu zespołu lizy guza.⁸

Wyniki badania wykazały istotną przewagę bendamustyny nad chlorambucylem:

• Mediana przeżycia wolnego od progresji była znacząco dłuższa u pacjentów leczonych bendamustyną w porównaniu do chlorambucylu (21,5 vs 8,3 miesięcy, p<0,0001).<sup data-drug="Levact" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana przeżycia wolnego od progresji była istotnie dłuższa u chorych leczonych bendamustyną w porównaniu do chorych leczonych chlorambucylem (21,5 vs 8,3 miesięcy, p9
• Mediana czasu trwania remisji wynosiła 19 miesięcy po leczeniu bendamustyną w porównaniu do 6 miesięcy po leczeniu chlorambucylem (p<0,0001).<sup data-drug="Levact" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Mediana czasu trwania remisji wyniosła 19 miesięcy po stosowaniu BEN i 6 miesięcy po leczeniu CLB (p10
• W zakresie całkowitego przeżycia nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy (mediana nie została osiągnięta).¹¹

W ocenie bezpieczeństwa nie zaobserwowano niespodziewanych działań niepożądanych w obu grupach terapeutycznych. Zmniejszenie dawki w grupie leczonej bendamustyną było konieczne u 34% pacjentów, a leczenie przerwano u 3,9% pacjentów z powodu wystąpienia reakcji nadwrażliwości.¹²

Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu

Wskazanie do stosowania bendamustyny w leczeniu chłoniaków nieziarniczych o powolnym przebiegu zostało ustanowione na podstawie wyników dwóch niekontrolowanych badań klinicznych fazy II.¹³

W głównym, prospektywnym, wieloośrodkowym, otwartym badaniu chlorowodorek bendamustyny stosowano w monoterapii u 100 pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi B-komórkowymi o powolnym przebiegu, wykazującymi oporność na rytuksymab stosowany w monoterapii lub w terapii skojarzonej. Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej wynosiła 3, a mediana kursów wcześniejszych linii chemioimmunoterapii z rytuksymabem wynosiła 2. Kwalifikacja do badania obejmowała pacjentów, u których po uprzednim leczeniu stwierdzono brak odpowiedzi na rytuksymab lub progresję nowotworu w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia.¹⁴

Schemat podawania bendamustyny obejmował dawkę 120 mg/m² dożylnie w dniach 1. i 2., zaplanowaną na co najmniej 6 cykli. Czas trwania leczenia uzależniony był od odpowiedzi klinicznej. Wyniki terapii przedstawiały się następująco:

• Całkowity odsetek odpowiedzi: 75%, w tym:
• Odpowiedź całkowita: 17%
• Odpowiedź częściowa: 58%
• Mediana czasu trwania remisji: 40 tygodni

Tolerancja dawki oraz schematu leczenia bendamustyną była ogólnie dobra.¹⁵

Wskazanie to jest również poparte drugim prospektywnym, wieloośrodkowym badaniem otwartym, w którym uczestniczyło 77 pacjentów. Populacja tego badania była bardziej heterogenna i obejmowała chorych z chłoniakami nieziarniczymi B-komórkowymi o powolnym przebiegu lub po transformacji w postacie bardziej złośliwe, z opornością na rytuksymab podawany w monoterapii lub w terapii skojarzonej. Do badania kwalifikowano pacjentów, u których:

• Stwierdzono brak odpowiedzi na wcześniejsze leczenie rytuksymabem
• Wystąpiła progresja nowotworu w ciągu 6 miesięcy od zakończenia terapii
• Wystąpiły działania niepożądane podczas leczenia rytuksymabem

Mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii lub terapii biologicznej wynosiła 3, a mediana liczby wcześniejszych linii chemioterapii z rytuksymabem wynosiła 2. W tym badaniu całkowity odsetek odpowiedzi wynosił 76%, a średni czas trwania remisji osiągnął 5 miesięcy (29 tygodni, 95% CI 22,1-43,1).¹⁶

Szpiczak mnogi

Skuteczność bendamustyny w leczeniu szpiczaka mnogiego została potwierdzona w prospektywnym, wieloośrodkowym, randomizowanym, otwartym badaniu klinicznym, w którym uczestniczyło 131 pacjentów z zaawansowaną postacią szpiczaka mnogiego (stadium II z progresją lub stadium III według klasyfikacji Durie-Salmona). W badaniu porównywano leczenie pierwszej linii chlorowodorkiem bendamustyny w skojarzeniu z prednizonem (BP) z terapią melfalanem i prednizonem (MP). Warto podkreślić, że kwalifikacja do przeszczepienia komórek krwiotwórczych ani obecność określonych chorób współistniejących nie stanowiły kryterium wykluczającego z badania.¹⁷

Zastosowano następujące schematy dawkowania:

• Chlorowodorek bendamustyny: 150 mg/m² dożylnie w dniach 1. i 2., w skojarzeniu z prednizonem
• Melfalan: 15 mg/m² dożylnie w dniu 1., w skojarzeniu z prednizonem

Średnio podano 6,8 cykli leczenia bendamustyną i 8,7 cykli melfalanu, a czas trwania terapii był uzależniony od odpowiedzi klinicznej.¹⁸

Wyniki badania wykazały następujące korzyści leczenia bendamustyną:

• Mediana przeżycia wolnego od progresji była istotnie dłuższa w grupie BP niż w grupie MP (15 vs 12 miesięcy, p=0,0566).¹⁹
• Średni czas do niepowodzenia leczenia wynosił 14 miesięcy w grupie BP i 9 miesięcy w grupie MP.²⁰
• Czas trwania remisji wynosił 18 miesięcy w grupie BP i 12 miesięcy w grupie MP.²¹
• W zakresie całkowitego przeżycia nie wykazano istotnych statystycznie różnic (35 miesięcy w grupie BP vs 33 miesiące w grupie MP).²²

Tolerancja leczenia w obu grupach była dobra i zgodna ze znanym profilem bezpieczeństwa stosowanych produktów leczniczych, przy czym w grupie leczonej bendamustyną znacząco częściej konieczne było zmniejszenie dawki.²³