Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Levact

Stosowanie chlorowodorku bendamustyny wymaga szczególnej uwagi klinicznej ze względu na potencjalne zagrożenia dla pacjenta. Poniżej przedstawiono szczegółowe wytyczne dotyczące środków ostrożności przy stosowaniu leku Levact (2,5 mg/ml, proszek do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji).¹

Mielosupresja

Podczas leczenia chlorowodorkiem bendamustyny istnieje ryzyko wystąpienia mielosupresji. W przypadku jej wystąpienia należy przeprowadzać cotygodniową kontrolę parametrów hematologicznych, obejmującą:

• Liczbę leukocytów
• Liczbę neutrofili
• Liczbę płytek krwi
• Stężenie hemoglobiny

Przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapeutycznego zaleca się, aby liczba leukocytów wynosiła >4000/µl, a liczba płytek krwi >100 000/µl.^Zakażenia

Podczas terapii chlorowodorkiem bendamustyny obserwowano występowanie ciężkich, a nawet śmiertelnych zakażeń. Należą do nich:³

• Zakażenia bakteryjne – posocznica, zapalenie płuc
• Zakażenia oportunistyczne:
  • Zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (PJP)
  • Zakażenie wirusem ospy wietrznej i półpaśca (Varicella zoster virus, VZV)
  • Zakażenie wirusem cytomegalii (Cytomegalovirus, CMV)

Stosowanie bendamustyny może powodować przedłużającą się limfopenię (<600/µl) oraz zmniejszenie liczby limfocytów T CD4+ (<200/µl) przez okres 7-9 miesięcy po zakończeniu leczenia. Zjawisko to nasila się szczególnie przy jednoczesnym podawaniu rytuksymabu. Pacjenci z limfopenią i/lub obniżoną liczbą limfocytów T CD4+ są bardziej narażeni na ryzyko zakażeń oportunistycznych.⁴

W przypadku znacznego obniżenia liczby komórek T CD4+ (<200/μl) należy rozważyć profilaktykę przeciw zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci. W trakcie terapii należy także monitorować pacjenta pod kątem objawów ze strony układu oddechowego.⁵

Istotne jest pouczenie pacjenta o konieczności niezwłocznego zgłaszania nowych objawów infekcji, w tym gorączki lub objawów ze strony układu oddechowego. W przypadku wystąpienia objawów zakażeń (oportunistycznych) należy rozważyć przerwanie leczenia chlorowodorkiem bendamustyny.⁶

Reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B

U pacjentów będących nosicielami wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) może dojść do reaktywacji tego zakażenia po rozpoczęciu leczenia chlorowodorkiem bendamustyny. W skrajnych przypadkach prowadzi to do ostrej niewydolności wątroby lub zgonu.⁷

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Levact należy wykonać badania w kierunku zakażenia HBV. Jeśli wykryto zakażenie HBV (również w postaci aktywnej) przed lub w trakcie leczenia bendamustyną, konieczna jest konsultacja z hepatologiem i specjalistą w leczeniu WZW typu B.⁸

Nosicieli HBV poddawanych terapii chlorowodorkiem bendamustyny należy uważnie monitorować przez cały okres leczenia oraz kilka miesięcy po jego zakończeniu pod kątem objawów aktywnego zakażenia WZW typu B.⁹

Reakcje skórne

W trakcie stosowania chlorowodorku bendamustyny obserwowano różnorodne reakcje skórne, w tym:¹⁰

• Wysypki
• Ciężkie reakcje skórne
• Wysypki pęcherzowe

Odnotowano także występowanie poważnych reakcji dermatologicznych, takich jak:¹¹

• Zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN)
• Osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Niektóre z tych reakcji kończyły się zgonem pacjenta. Pacjenci powinni zostać poinformowani przez lekarza prowadzącego o możliwych objawach niepożądanych reakcji skórnych oraz konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku ich wystąpienia.¹²

Należy podkreślić, że niektóre z tych reakcji wystąpiły u pacjentów, którym chlorowodorek bendamustyny podawano w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, co utrudnia określenie dokładnego związku przyczynowo-skutkowego.¹³

W przypadku wystąpienia reakcji skórnych należy pamiętać, że mogą one postępować, a ich ciężkość może narastać podczas kontynuowania leczenia. Jeśli odczyny skórne będą się nasilać, należy przerwać lub zakończyć podawanie bendamustyny. Przy podejrzeniu ciężkich reakcji skórnych mających związek z podawaniem chlorowodorku bendamustyny leczenie należy przerwać.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami pracy serca

U pacjentów z zaburzeniami pracy serca leczonych chlorowodorkiem bendamustyny należy dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi. Gdy jego wartość spada poniżej 3,5 mEq/l, konieczna jest suplementacja potasu. Ponadto zaleca się wykonywanie kontrolnych badań EKG.¹⁵

W przebiegu leczenia chlorowodorkiem bendamustyny zgłaszano śmiertelne przypadki zawału mięśnia sercowego i niewydolności serca. Pacjentów ze współistniejącą chorobą serca lub przebytymi w przeszłości chorobami serca należy ściśle monitorować.¹⁶

Nudności i wymioty

W celu objawowego leczenia nudności i wymiotów towarzyszących terapii można stosować środki przeciwwymiotne.¹⁷

Zespół rozpadu guza

W badaniach klinicznych obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza (TLS) związane ze stosowaniem bendamustyny. Objawy tego zespołu zwykle rozwijają się w ciągu 48 godzin od podania pierwszej dawki leku i bez odpowiedniego postępowania terapeutycznego mogą prowadzić do ostrej niewydolności nerek, a nawet zgonu pacjenta.¹⁸

W celu zapobiegania zespołowi rozpadu guza należy rozważyć następujące środki profilaktyczne:¹⁹

• Odpowiednie nawodnienie pacjenta
• Wnikliwe monitorowanie parametrów biochemicznych krwi, szczególnie stężenia potasu i kwasu moczowego
• Rozważenie podania leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego (allopurynol lub razburykaza) przed rozpoczęciem leczenia

Należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu bendamustyny i allopurynolu, ponieważ w takich przypadkach odnotowano występowanie zespołu Stevensa-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka.²⁰

Anafilaksja

Reakcje nadwrażliwości podczas wlewu chlorowodorku bendamustyny były często obserwowane w badaniach klinicznych. Zwykle mają one charakter łagodny i obejmują:²¹

• Gorączkę
• Dreszcze
• Świąd
• Wysypkę

W rzadkich przypadkach mogą wystąpić ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne (anafilaktoidalne). Po pierwszym cyklu leczenia należy zapytać pacjenta o ewentualne wystąpienie objawów wskazujących na reakcje związane z podaniem leku.²²

U pacjentów, u których obserwowano reakcje związane z wlewem podczas wcześniejszych cykli, należy rozważyć zastosowanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych i kortykosteroidów w celu zapobieżenia wystąpieniu ciężkich reakcji anafilaktycznych w kolejnych cyklach leczenia.²³

Antykoncepcja

Chlorowodorek bendamustyny jest substancją o działaniu teratogennym i mutagennym. W związku z tym:²⁴

• Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia
• Mężczyźni nie powinni podejmować aktywności rozrodczej w trakcie leczenia i w ciągu 6 miesięcy po jego zakończeniu

Przed rozpoczęciem leczenia chlorowodorkiem bendamustyny mężczyźni powinni zasięgnąć porady dotyczącej możliwości przechowania nasienia ze względu na ryzyko wywołania przez lek nieodwracalnej bezpłodności.²⁵

Wynaczynienie

W przypadku pozanaczyniowego podania bendamustyny należy zastosować następujące środki:²⁶

1. Natychmiast przerwać wlew
2. Po krótkiej aspiracji wycofać igłę
3. Schłodzić okolicę, w której doszło do wynaczynienia leku
4. Unieść kończynę górną

Należy zaznaczyć, że dodatkowe zabiegi lecznicze, takie jak podanie kortykosteroidów, nie przynoszą jednoznacznych korzyści w przypadku wynaczynienia bendamustyny.