Właściwości farmakokinetyczne bendamustyny chlorowodorku

Bendamustyna chlorowodorek jest substancją czynną produktu leczniczego Levact, dostępnego w postaci proszku do sporządzania koncentratu roztworu do infuzji. Każda fiolka zawiera 25 mg lub 100 mg bendamustyny chlorowodorku, a po rekonstytucji 1 ml koncentratu zawiera 2,5 mg substancji czynnej. Poniżej przedstawiono szczegółowe właściwości farmakokinetyczne tego leku z uwzględnieniem dystrybucji, metabolizmu i eliminacji oraz wpływu różnych stanów klinicznych na jego farmakokinetykę.¹

Dystrybucja bendamustyny w organizmie

Po podaniu dożylnym bendamustyna wykazuje charakterystyczną dystrybucję w organizmie. Badania farmakokinetyczne przeprowadzone na 12 osobach wykazały, że po 30-minutowym wlewie dożylnym dawki 120 mg/m² powierzchni ciała, okres półtrwania w fazie eliminacji (t₁/₂ß) wynosił 28,2 minuty. Jest to stosunkowo krótki czas, co wskazuje na szybką eliminację leku z organizmu.²

Bendamustyna charakteryzuje się określoną objętością dystrybucji, która zależy od metody podania leku. Po 30-minutowym wlewie dożylnym centralna objętość dystrybucji wynosiła 19,3 l. Natomiast w warunkach stanu równowagi, po podaniu wstrzyknięcia dożylnego w bolusie, objętość dystrybucji mieściła się w zakresie 15,8-20,5 l.³

Istotną cechą bendamustyny jest jej wysoki stopień wiązania z białkami osocza. Ponad 95% substancji występuje w postaci związanej, przede wszystkim z albuminami. Ten wysoki poziom wiązania z białkami może wpływać na biodostępność leku i jego interakcje z innymi substancjami czynnymi.⁴

Metabolizm bendamustyny

Bendamustyna podlega złożonym procesom metabolicznym w organizmie. Główną drogą metabolizmu jest hydroliza, prowadząca do powstania monohydroksy- i dihydroksybendamustyny. Te metabolity są wynikiem bezpośrednich przemian chemicznych cząsteczki bendamustyny.⁵

Oprócz hydrolizy, bendamustyna ulega także metabolizmowi wątrobowemu z udziałem układu cytochromu P450. Szczególnie istotny jest izoenzym 1A2 (CYP1A2), który odpowiada za powstanie metabolitów: N-desmetylobendamustyny i gamma-hydroksybendamustyny.⁶

Kolejną ważną drogą metabolizmu bendamustyny jest sprzęganie z glutationem. Ten proces detoksykacji prowadzi do powstawania bardziej polarnych metabolitów, które mogą być łatwiej wydalane z organizmu.⁷

Badania in vitro wykazały, że bendamustyna nie hamuje aktywności głównych izoenzymów cytochromu P450: CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 i CYP 3A4. Ta cecha może zmniejszać ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami metabolizowanymi przez te izoenzymy.⁸

Eliminacja bendamustyny z organizmu

Bendamustyna jest eliminowana z organizmu stosunkowo szybko. Średni całkowity klirens leku po podaniu 12 osobom dawki 120 mg/m² powierzchni ciała w 30-minutowym wlewie dożylnym wynosił 639,4 ml/minutę, co potwierdza szybką eliminację substancji czynnej.⁹

Wydalanie bendamustyny i jej metabolitów odbywa się zarówno przez nerki, jak i z żółcią. W ciągu 24 godzin od podania leku około 20% dawki jest wydalane z moczem. Jest to istotna informacja z punktu widzenia klinicznego, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁰

Metabolity bendamustyny są wydalane z moczem w następującej kolejności (od największej do najmniejszej ilości):

• monohydroksybendamustyna
• bendamustyna (postać niezmieniona)
• dihydroksybendamustyna
• utleniony metabolit
• N-desmetylobendamustyna

^{bendamustyna > dihydroksybendamustyna > utleniony metabolit > N-desmetylobendamustyna.”>11}

Droga żółciowa jest szczególnie istotna dla eliminacji polarnych metabolitów bendamustyny. Metabolity te, powstałe głównie w wyniku sprzęgania z glutationem, są preferenyjnie wydalane z żółcią do przewodu pokarmowego, a następnie z kałem.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność wątroby

Farmakokinetyka bendamustyny została przebadana u pacjentów z różnym stopniem niewydolności wątroby. U osób z 30-70% zajęciem wątroby przez proces nowotworowy i z nieznaczną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy < 1,2 mg/dl) nie obserwowano istotnych zmian parametrów farmakokinetycznych. W tej grupie pacjentów wartości Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu były porównywalne z wartościami u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek.<sup data-drug="Levact" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Nie obserwowano zmian parametrów farmakokinetycznych leku u pacjentów z 30-70% zajęciem wątroby przez proces nowotworowy i z nieznaczną niewydolnością wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 13

Warto zauważyć, że istnieje odwrotnie proporcjonalna zależność między stężeniem bilirubiny w surowicy a wartościami AUC oraz całkowitym klirensem bendamustyny. Oznacza to, że przy wzroście stężenia bilirubiny, AUC bendamustyny wzrasta, natomiast klirens maleje. Ta zależność może być istotna klinicznie u pacjentów z bardziej nasiloną niewydolnością wątroby.¹⁴

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością nerek wykazały, że u osób z klirensem kreatyniny > 10 ml/min, w tym również u pacjentów dializowanych, parametry farmakokinetyczne bendamustyny nie różnią się znacząco od parametrów obserwowanych u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i wątroby. Nie stwierdzono istotnych różnic w wartościach Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu bendamustyny.^{10 ml/min, w tym pacjentów dializowanych, nie obserwowano istotnych różnic Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, objętości dystrybucji i klirensu w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby i nerek.”>15}

Te dane sugerują, że u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej niewydolnością nerek (klirens kreatyniny > 10 ml/min) nie jest konieczna modyfikacja dawki bendamustyny z przyczyn farmakokinetycznych.

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniach farmakokinetycznych bendamustyny uczestniczyli pacjenci w szerokim zakresie wieku, do 84 lat. Wyniki tych badań nie wykazały, aby wiek pacjentów miał istotny wpływ na farmakokinetykę bendamustyny. Nie obserwowano różnic w parametrach farmakokinetycznych związanych z wiekiem, co sugeruje brak konieczności modyfikacji dawki wyłącznie ze względu na podeszły wiek pacjenta.¹⁶