Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lenalidomide Medical Valley 5 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania nad bezpieczeństwem stosowania lenalidomidu przeprowadzono na różnych modelach zwierzęcych, koncentrując się głównie na ocenie toksyczności rozwojowej, ostrej i przewlekłej oraz potencjału genotoksycznego. Dostępne dane są kluczowe dla oceny bezpieczeństwa stosowania tego leku u ludzi i zrozumienia potencjalnych zagrożeń.¹

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

Badania embriologiczno-płodowe przeprowadzone u małp wykazały, że lenalidomid podawany w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę powodował szereg wad wrodzonych. Wśród obserwowanych anomalii wyróżniono zewnętrzne wady wrodzone, w tym atrezję odbytu oraz liczne wady kończyn górnych i dolnych. Zaobserwowane nieprawidłowości obejmowały kończyny zgięte, skrócone, wadliwie rozwinięte, pozbawione prawidłowej rotacji, a także przypadki oligo- i polidaktylii u potomstwa samic przyjmujących lek w okresie ciąży.²

U pojedynczych płodów odnotowano również różnorodne zmiany w narządach wewnętrznych, takie jak odbarwienia, czerwone ogniska zlokalizowane na różnych narządach, obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej, nieprawidłowy rozwój pęcherzyka żółciowego (mały pęcherzyk) oraz wadliwie rozwinięta przepona.³

Podobne badania toksyczności rozwojowej przeprowadzono również u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano brak płata środkowego płuc z zależnością od wielkości dawki, natomiast przy dawce 20 mg/kg/dobę odnotowano przypadki przemieszczenia nerek. Pomimo że efekty te występowały przy dawkach wywołujących toksyczność u samic, mogą być one przypisane bezpośredniemu działaniu leku na rozwój płodu. Dodatkowo, przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę zaobserwowano zmiany w tkankach miękkich i układzie szkieletowym płodów.⁴

Toksyczność ostra

Badania nad toksycznością ostrą wykazały, że lenalidomid może powodować objawy ostrego zatrucia. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni zostały określone na poziomie przekraczającym 2000 mg/kg/dobę. ^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>5}

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej na szczurach, wielokrotne doustne podawanie lenalidomidu w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni prowadziło do odwracalnego, zależnego od leczenia zwiększenia mineralizacji miedniczek nerkowych we wszystkich trzech grupach dawkowania. Efekt ten był bardziej wyraźny u samic. Poziom NOAEL (poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) określono jako niższy niż 75 mg/kg/dobę, co stanowi około 25-krotność dobowej ekspozycji u ludzi, oszacowanej na podstawie wartości AUC.⁶

U małp wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu w dawkach 4 i 6 mg/kg/dobę przez maksymalnie 20 tygodni prowadziło do poważnych skutków toksycznych, włącznie ze zwiększoną śmiertelnością. Obserwowane objawy toksyczności obejmowały:⁷

• Znaczną utratę masy ciała
• Zmniejszenie liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi
• Krwotoki wielonarządowe
• Zapalenie przewodu pokarmowego
• Atrofię układu chłonnego i szpiku kostnego

Przy niższych dawkach (1 i 2 mg/kg/dobę) podawanych małpom przez okres do 1 roku, zaobserwowano odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Przy dawce 1 mg/kg/dobę odnotowano łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych, co odpowiada w przybliżeniu tej samej dawce u ludzi, obliczonej na podstawie porównania wartości AUC.⁸

Genotoksyczność i karcynogenność

Przeprowadzono szereg badań potencjału mutagennego lenalidomidu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Testy obejmowały:

• Badania mutacji bakteryjnych
• Testy na limfocytach ludzkich
• Analizy na komórkach chłoniaka myszy
• Badania transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego
• Testy mikrojądrowe na komórkach szczura (in vivo)

Wyniki tych badań nie wykazały działania mutagennego leku zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.⁹

Należy zauważyć, że formalne badania karcynogenności lenalidomidu nie zostały przeprowadzone.¹⁰

Implikacje kliniczne wyników badań przedklinicznych

Przedstawione dane przedkliniczne wskazują na istotny potencjał teratogenny lenalidomidu, co podkreśla absolutną konieczność unikania ekspozycji na ten lek podczas ciąży. Obserwowana toksyczność hematologiczna u małp odzwierciedla profil działań niepożądanych obserwowanych u pacjentów i sugeruje potrzebę regularnego monitorowania parametrów morfologicznych krwi podczas terapii.¹¹

Wpływ na funkcję nerek obserwowany u szczurów sugeruje, że monitorowanie funkcji nerek może być istotne podczas długotrwałego stosowania lenalidomidu, szczególnie u pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności tego narządu.¹²