Właściwości farmakokinetyczne
Lenalidomide Medical Valley 5 mg

Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, co umożliwia występowanie czynnych optycznie postaci S(-) i R(+). Lek jest produkowany jako mieszanina racemiczna o względnych stężeniach enancjomerów w osoczu wynoszących w przybliżeniu 56% dla S(-) i 44% dla R(+). Lenalidomid charakteryzuje się lepszą rozpuszczalnością w rozpuszczalnikach organicznych, natomiast największą rozpuszczalność wykazuje w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie lenalidomidu

Po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, lenalidomid ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. Zarówno u pacjentów, jak i zdrowych ochotników, parametry farmakokinetyczne – stężenie maksymalne (Cmax) oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) – wzrastają proporcjonalnie do zwiększanej dawki leku. Wielokrotne dawkowanie nie powoduje istotnej kumulacji produktu w organizmie.²

Spożywanie posiłków wpływa na wchłanianie lenalidomidu. U zdrowych ochotników, równoczesne przyjmowanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznych prowadzi do zmniejszenia wchłaniania leku, skutkując około 20% obniżeniem pola pod krzywą (AUC) oraz 50% redukcją stężenia maksymalnego (Cmax) w osoczu. Niemniej, w głównych badaniach klinicznych prowadzonych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi lek podawano bez uwzględniania posiłków, co pozwala na stosowanie lenalidomidu zarówno z jedzeniem, jak i bez.³

Badania farmakokinetyki populacyjnej wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest zbliżona w różnych grupach pacjentów: ze szpiczakiem mnogim, z zespołami mielodysplastycznymi oraz z chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja lenalidomidu

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza. W badaniach in vitro z użyciem znakowanego izotopowo (14C)-lenalidomidu stopień wiązania wynosił średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników. Substancja obecna jest w spermie ludzkiej w stężeniu poniżej 0,01% dawki po podaniu 25 mg/dobę, jednak staje się niewykrywalna po 3 dniach od zakończenia podawania leku u zdrowych mężczyzn.⁵

Metabolizm i eliminacja lenalidomidu

Badania metabolizmu in vitro u ludzi wykazały, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, co sugeruje niskie ryzyko interakcji metabolicznych z lekami hamującymi aktywność tych enzymów. Dodatkowo, lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1, co czyni wystąpienie klinicznie istotnych interakcji z substratami tych enzymów mało prawdopodobnym.⁶

Badania transporterów wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla licznych białek transportowych, w tym: białka oporności raka piersi (BCRP), transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3), transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3), polipeptydu transportującego aniony organiczne (OAT1B1), transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2), białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1) oraz transporterów kationów organicznych (OCTN1, OCTN2). Dodatkowo, lenalidomid nie hamuje działania pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2 w badaniach in vivo.⁷

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Wydalanie nerkowe stanowi 90% całkowitej eliminacji leku, podczas gdy 4% jest wydalane z kałem. Lenalidomid jest metabolizowany w niewielkim stopniu, gdyż 82% dawki jest wydalane w niezmienionej postaci z moczem. Metabolity hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki. Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza wartość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na aktywny proces wydalania substancji.⁸

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę wynosi około 3 godzin (zakres 3-5 godzin) u zdrowych ochotników i pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza.⁹

Wpływ czynników wewnętrznych na farmakokinetykę lenalidomidu

Wiek pacjentów

Nie przeprowadzono specyficznych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku. Badania populacyjne obejmujące osoby w wieku od 39 do 85 lat wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku, co przekłada się na podobną ekspozycję na lek w osoczu niezależnie od wieku pacjenta. Należy jednak pamiętać, że u osób starszych częściej występuje zmniejszona czynność nerek, dlatego zaleca się ostrożne dobieranie dawki oraz monitorowanie funkcji nerek u tych pacjentów.¹⁰

Niewydolność nerek

Badania farmakokinetyczne przeprowadzone u osób z niewydolnością nerek niezwiązaną z chorobami nowotworowymi wykazały, że pogarszająca się funkcja nerek istotnie wpływa na farmakokinetykę lenalidomidu. Stosując dwie metody oceny czynności nerek – klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin oraz klirens kreatyniny szacowany według wzoru Cockcrofta-Gaulta – zaobserwowano, że wraz ze spadkiem czynności nerek poniżej 50 ml/min następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, prowadzące do zwiększenia wartości AUC.¹¹

W porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową czynnością nerek i z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek, AUC lenalidomidu było zwiększone:

• około 2,5-krotnie u osób z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotnie u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotnie u osób z chorobą nerek w fazie końcowej

Dodatkowo, okres półtrwania lenalidomidu znacząco wydłuża się w niewydolności nerek – z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny powyżej 50 ml/min do ponad 9 godzin u pacjentów z klirensem kreatyniny poniżej 50 ml/min. Warto podkreślić, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym, a wartość Cmax pozostaje podobna u osób zdrowych i u pacjentów z niewydolnością nerek.¹²

Podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy usuwane jest około 30% substancji z organizmu. Konieczne jest zatem odpowiednie dostosowanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zgodnie z zaleceniami zawartymi w Charakterystyce Produktu Leczniczego.¹³

Niewydolność wątroby

Badania farmakokinetyki populacyjnej obejmowały pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (N=16, bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN) i wykazały, że ten stopień niewydolności wątroby nie wpływa na klirens lenalidomidu, a zatem na ekspozycję na lek w osoczu. Brak jest jednak danych dotyczących pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby.¹⁴

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne wykazały, że cechy demograficzne i kliniczne takie jak masa ciała (w zakresie 33-135 kg), płeć, rasa oraz rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza) nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów.¹⁵