Właściwości farmakokinetyczne
Lenalidomide Gedeon Richter 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne lenalidomidu

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, co umożliwia jego występowanie w dwóch czynnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkt dostępny jest jako mieszanina racemiczna, przy czym względne stężenia enancjomerów S(-) i R(+) w osoczu wynoszą odpowiednio około 56% i 44%. Lenalidomid wykazuje lepszą rozpuszczalność w rozpuszczalnikach organicznych, natomiast najwyższą rozpuszczalność osiąga w 0,1 N roztworze HCl.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym na czczo zdrowym ochotnikom, lenalidomid ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cₘₐₓ) w czasie od 0,5 do 2 godzin po podaniu. Badania wykazały, że zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, wartości Cₘₐₓ i pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Wielokrotne dawkowanie nie prowadzi do istotnej kumulacji produktu leczniczego.²

Przyjmowanie lenalidomidu z pokarmem o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokoenergetycznym wpływa na wchłanianie leku, powodując zmniejszenie AUC o około 20% oraz redukcję Cₘₐₓ w osoczu o 50%. W głównych badaniach klinicznych rejestracyjnych u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lenalidomid był jednak podawany bez uwzględniania posiłków. Dlatego też produkt leczniczy może być przyjmowany niezależnie od posiłków.³

Badania farmakokinetyczne populacyjne potwierdziły, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest zbliżona u pacjentów ze szpiczakiem mnogim (MM), zespołami mielodysplastycznymi (MDS) i chłoniakiem z komórek płaszcza (MCL).⁴

Dystrybucja

Lenalidomid charakteryzuje się niskim stopniem wiązania z białkami osocza in vitro. Dla znakowanego izotopowo (¹⁴C)-lenalidomidu wiązanie to wynosi średnio 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i 29% u zdrowych ochotników.⁵

Substancja wykrywalna jest w spermie ludzkiej w ilości mniejszej niż 0,01% dawki po zastosowaniu 25 mg/dobę. Po trzech dniach od zakończenia podawania lenalidomidu zdrowym mężczyznom, substancja staje się niewykrywalna w spermie.⁶

Metabolizm i eliminacja

Wyniki badań in vitro metabolizmu u ludzi wskazują, że lenalidomid nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450, co sugeruje, że podawanie tego leku z produktami hamującymi enzymy cytochromu P450 nie powinno powodować metabolicznych interakcji. Dodatkowo, badania in vitro wykazały brak hamującego wpływu lenalidomidu na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1, co znacząco zmniejsza prawdopodobieństwo klinicznie istotnych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu z substratami tych enzymów.⁷

Badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla licznych białek transportujących, w tym:

• białka oporności raka piersi (BCRP)
• transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3)
• transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3)
• polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1)
• transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2)
• białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1)
• transporterów kationów organicznych (OCTN1, OCTN2)

Ponadto wykazano, że lenalidomid nie hamuje pompy eksportującej sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2.⁸

Lenalidomid jest wydalany głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w całkowitej eliminacji leku wynosi 90%, natomiast 4% dawki wydalane jest z kałem. Lek jest metabolizowany w ograniczonym zakresie – 82% dawki wydalane jest w postaci niezmienionej z moczem. Metabolity: hydroksy-lenalidomid i N-acetylo-lenalidomid stanowią odpowiednio 4,59% i 1,83% wydalonej dawki.⁹

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na przynajmniej częściowe wydalanie aktywne. Okres półtrwania w osoczu u zdrowych ochotników po dawkach 5-25 mg/dobę wynosi około 3 godzin, natomiast u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza mieści się w zakresie od 3 do 5 godzin.¹⁰

Wpływ czynników wewnętrznych na właściwości farmakokinetyczne

Wiek

Mimo braku ukierunkowanych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u osób w podeszłym wieku, analizy populacyjne objęły osoby w wieku od 39 do 85 lat. Wykazano, że klirens lenalidomidu nie zależy od wieku (ekspozycja na lek w osoczu pozostaje niezmienna). Jednakże, ze względu na zwiększone prawdopodobieństwo występowania zaburzeń czynności nerek u pacjentów starszych, zaleca się zachowanie ostrożności przy ustalaniu dawki oraz monitorowanie funkcji nerek.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Badania farmakokinetyczne lenalidomidu u osób z zaburzeniami czynności nerek (niezwiązanymi z nowotworami) wykazały, że wraz z pogorszeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) dochodzi do proporcjonalnego zmniejszenia całkowitego klirensu lenalidomidu, co prowadzi do wzrostu AUC. W porównaniu do grupy łączonej osób z prawidłową funkcją nerek i łagodnymi zaburzeniami, AUC było zwiększone:

• około 2,5-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• około 4-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek
• około 5-krotnie u pacjentów z chorobą nerek w fazie końcowej

Ponadto zaobserwowano wydłużenie okresu półtrwania lenalidomidu z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 ml/min do ponad 9 godzin u osób z klirensem kreatyniny <50 ml/min.¹²

Zaburzenia czynności nerek nie wpływają natomiast na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym. Wartość Cₘₐₓ pozostaje podobna u osób zdrowych i pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Około 30% leku jest usuwane z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej sesji hemodializy.¹³

Zaburzenia czynności wątroby

Badania populacyjne farmakokinetyki wykazały, że łagodne zaburzenia czynności wątroby (bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × GGN lub AST > GGN) nie wpływają na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu. Badania te objęły 16 osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Brak jest danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Inne czynniki

Analizy populacyjne farmakokinetyki wykazały, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:

• masa ciała (zakres 33-135 kg)
• płeć
• rasa
• rodzaj nowotworu hematologicznego (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza)

¹⁵