Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania Lenalidomide Gedeon Richter

Przed rozpoczęciem terapii lenalidomidem konieczne jest zapoznanie się z charakterystykami wszystkich produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat środków ostrożności wymaganych podczas leczenia lenalidomidem, które powinien wziąć pod uwagę lekarz przepisujący ten lek.¹

Teratogenność i Program Zapobiegania Ciąży

Lenalidomid ma strukturę zbliżoną do talidomidu, znanej substancji teratogennej powodującej ciężkie i zagrażające życiu wady wrodzone. W badaniach na małpach lenalidomid wywoływał wady rozwojowe podobne do tych obserwowanych po talidomidzie, co wskazuje na wysokie ryzyko działania teratogennego także u ludzi.²

Ze względu na potencjalne ryzyko teratogenności, wszystkie pacjentki stosujące lenalidomid muszą przestrzegać wymogów Programu Zapobiegania Ciąży, chyba że istnieją wiarygodne dowody, że pacjentka nie może zajść w ciążę.³

Kryteria określające kobiety niemogące zajść w ciążę

Kobietę uznaje się za niemogącą zajść w ciążę, jeżeli spełnia przynajmniej jedno z następujących kryteriów:

• Wiek ≥ 50 lat i naturalny brak miesiączki przez ≥ 1 rok (brak miesiączki spowodowany leczeniem przeciwnowotworowym lub w czasie karmienia piersią nie wyklucza możliwości zajścia w ciążę)
• Przedwczesna niewydolność jajników potwierdzona przez specjalistę ginekologa
• Przebyta obustronna resekcja jajników z jajowodami lub histerektomia
• Genotyp XY, zespół Turnera, agenezja macicy

⁴

Poradnictwo dla kobiet i mężczyzn przyjmujących lenalidomid

Dla kobiet mogących zajść w ciążę lenalidomid jest przeciwwskazany, jeśli nie zostały spełnione wszystkie poniższe warunki:

• Pacjentka rozumie ryzyko teratogenności dla nienarodzonego dziecka
• Pacjentka rozumie konieczność stosowania skutecznej antykoncepcji nieprzerwanie przez co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, przez cały okres trwania leczenia oraz przez co najmniej 4 tygodnie po jego zakończeniu
• Nawet w przypadku braku miesiączki pacjentka musi przestrzegać wszystkich zaleceń dotyczących antykoncepcji
• Pacjentka jest w stanie stosować i przestrzegać skutecznych metod antykoncepcji
• Pacjentka rozumie potencjalne konsekwencje ciąży i konieczność natychmiastowej konsultacji w przypadku podejrzenia zajścia w ciążę
• Pacjentka rozumie konieczność rozpoczęcia leczenia niezwłocznie po wydaniu lenalidomidu, po uzyskaniu ujemnego wyniku testu ciążowego
• Pacjentka rozumie konieczność i zgadza się na wykonywanie testów ciążowych co najmniej co 4 tygodnie, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów
• Pacjentka potwierdza zrozumienie zagrożeń i niezbędnych środków ostrożności związanych ze stosowaniem lenalidomidu

⁵

Dla mężczyzn przyjmujących lenalidomid należy podkreślić, że mimo iż substancja występuje w spermie w skrajnie małym stężeniu podczas leczenia i staje się niewykrywalna po 3 dniach od zakończenia podawania, konieczne jest przestrzeganie następujących zasad:

• Zrozumienie ryzyka teratogenności w przypadku pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub kobietą mogącą zajść w ciążę
• Stosowanie prezerwatyw podczas pożycia seksualnego z kobietą w ciąży lub kobietą mogącą zajść w ciążę, niestosującą skutecznej antykoncepcji (nawet po wazektomii) w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 dni po przyjęciu ostatniej dawki
• Natychmiastowe poinformowanie lekarza prowadzącego, jeśli partnerka zajdzie w ciążę podczas przyjmowania przez mężczyznę lenalidomidu lub krótko po zakończeniu leczenia, z zaleceniem skierowania partnerki do specjalisty w zakresie teratologii

⁶

Lekarz przepisujący lenalidomid kobietom mogącym zajść w ciążę musi upewnić się, że pacjentka przestrzega zasad Programu Zapobiegania Ciąży i uzyskać potwierdzenie właściwego zrozumienia tych zasad przez pacjentkę.⁷

Antykoncepcja dla kobiet mogących zajść w ciążę

Kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować co najmniej jedną skuteczną metodę antykoncepcji przez minimum 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie leczenia, podczas przerw w leczeniu i przez co najmniej 4 tygodnie po jego zakończeniu, chyba że zobowiążą się do bezwzględnej i ciągłej abstynencji seksualnej potwierdzanej co miesiąc.⁸

Zalecane skuteczne metody antykoncepcji obejmują:

• Implanty antykoncepcyjne
• System terapeutyczny domaciczny (IUS) uwalniający lewonorgestrel
• Octan medroksyprogesteronu w postaci depot
• Sterylizacja przez podwiązanie jajowodów
• Pożycie seksualne wyłącznie z mężczyzną po wazektomii (wazektomia musi być potwierdzona dwoma ujemnymi badaniami spermy)
• Pigułki zawierające tylko progesteron (np. dezogestrel)

⁹

Nie zaleca się stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych ze względu na zwiększone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza przyjmujących lenalidomid. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej utrzymuje się przez 4-6 tygodni po zakończeniu stosowania dwuskładnikowych doustnych środków antykoncepcyjnych.¹⁰ Ponadto jednoczesne stosowanie deksametazonu może zmniejszać skuteczność steroidowych środków antykoncepcyjnych.¹¹

W przypadku implantów i systemów terapeutycznych domacicznych uwalniających lewonorgestrel należy uwzględnić zwiększone ryzyko zakażenia podczas ich umieszczania oraz nieregularne krwawienia z pochwy. Należy rozważyć profilaktyczne podanie antybiotyków, szczególnie u pacjentek z neutropenią.¹²

Wewnątrzmaciczne wkładki uwalniające miedź generalnie nie są zalecane ze względu na ryzyko zakażenia w trakcie ich umieszczania i utratę krwi menstruacyjnej, co może pogorszyć stan pacjentów z neutropenią lub trombocytopenią.¹³

Testy ciążowe

U kobiet mogących zajść w ciążę konieczne jest wykonywanie testów ciążowych o minimalnej czułości 25 mIU/ml pod nadzorem personelu medycznego. Wymóg ten dotyczy również kobiet praktykujących bezwzględną i ciągłą abstynencję seksualną.¹⁴

Przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić test ciążowy pod nadzorem personelu medycznego podczas wizyty, na której przepisano lenalidomid, lub na 3 dni przed wizytą, jeśli pacjentka stosowała skuteczną antykoncepcję przez co najmniej 4 tygodnie. Test musi potwierdzić, że pacjentka nie jest w ciąży w momencie rozpoczynania leczenia.¹⁵

Podczas leczenia i po jego zakończeniu testy ciążowe pod nadzorem lekarza należy powtarzać co najmniej co 4 tygodnie, włącznie z okresem co najmniej 4 tygodni po zakończeniu leczenia, z wyjątkiem przypadków potwierdzonej sterylizacji przez podwiązanie jajowodów. Testy powinny być wykonywane w dniu wizyty, podczas której przepisano lek, lub 3 dni przed wizytą u lekarza.¹⁶

Lenalidomid powinien zostać wydany kobietom mogącym zajść w ciążę w ciągu 7 dni od jego przepisania.¹⁷ W idealnym przypadku test ciążowy, wypisanie recepty i wydanie leku powinny nastąpić tego samego dnia.¹⁸

Dodatkowe środki ostrożności

• Pacjenci nie powinni nigdy przekazywać leku innym osobom.
• Niewykorzystane kapsułki należy zwrócić do apteki po zakończeniu leczenia.
• Podczas leczenia lenalidomidem (także w przerwach dawkowania) i przez co najmniej 7 dni po jego zakończeniu pacjent nie może oddawać krwi, nasienia lub spermy.
• Personel medyczny i opiekunowie powinni nosić rękawiczki jednorazowe podczas pracy z blistrem lub kapsułką.
• Kobiety w ciąży lub podejrzewające, że mogą być w ciąży, nie powinny dotykać blistrów ani kapsułek.

¹⁹

Materiały edukacyjne i ograniczenia w zakresie przepisywania oraz wydawania leku

Podmiot odpowiedzialny dostarcza materiały edukacyjne dla personelu medycznego w celu podkreślenia ostrzeżeń dotyczących teratogenności lenalidomidu, dostarczenia porad na temat antykoncepcji i wskazówek dotyczących konieczności wykonywania testów ciążowych. Osoba przepisująca lek ma obowiązek poinformować pacjentów o znanym ryzyku teratogennym oraz ścisłych zasadach zapobiegania ciąży zgodnie z Programem Zapobiegania Ciąży, a także przekazać odpowiednie materiały edukacyjne, wypełnić kartę pacjenta lub równoważne narzędzie zgodne z krajowym systemem kart pacjentów.²⁰

Krajowy system kontrolowanej dystrybucji obejmuje wykorzystanie kart pacjenta lub równoważnego narzędzia do kontrolowania przepisywania i wydawania leku oraz zbierania szczegółowych danych związanych ze wskazaniem, co umożliwia dokładne monitorowanie stosowania produktu poza wskazaniami. W idealnym przypadku recepta powinna być wystawiona i lek wydany tego samego dnia. Wydanie leku kobietom mogącym zajść w ciążę powinno nastąpić w ciągu 7 dni od wystawienia recepty, po uzyskaniu ujemnego wyniku testu ciążowego nadzorowanego przez personel medyczny.²¹

Kobietom mogącym zajść w ciążę można przepisać lenalidomid maksymalnie na 4 tygodnie leczenia zgodnie ze schematami dawkowania w zarejestrowanych wskazaniach, natomiast pozostałym pacjentom maksymalnie na 12 tygodni leczenia.²²

Inne specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Zawał mięśnia sercowego

U pacjentów przyjmujących lenalidomid zgłaszano przypadki zawału mięśnia sercowego, szczególnie u osób z wcześniej zidentyfikowanymi czynnikami ryzyka oraz w pierwszych 12 miesiącach leczenia skojarzonego z deksametazonem. Pacjenci z czynnikami ryzyka, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, wymagają ścisłej obserwacji. Należy podjąć działania minimalizujące wszystkie modyfikowalne czynniki ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia).²³

Epizody choroby zakrzepowo-zatorowej żył i tętnic

U pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem istnieje podwyższone ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (głównie zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej). Ryzyko to jest mniejsze w przypadku stosowania lenalidomidu z melfalanem i prednizonem.²⁴

Lenalidomid w monoterapii u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi i chłoniakiem z komórek płaszcza związany jest z mniejszym ryzykiem żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej w porównaniu do terapii skojarzonej u pacjentów ze szpiczakiem mnogim.²⁵

Także ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej tętnic (głównie zawału mięśnia sercowego i epizodów naczyniowo-mózgowych) jest podwyższone u pacjentów ze szpiczakiem mnogim leczonych lenalidomidem w skojarzeniu z deksametazonem. Ryzyko to jest mniejsze przy stosowaniu lenalidomidu z melfalanem i prednizonem oraz w monoterapii w porównaniu do terapii skojarzonej.²⁶

Pacjenci ze znanymi czynnikami ryzyka choroby zakrzepowo-zatorowej, w tym z wcześniejszymi epizodami zakrzepicy, wymagają ścisłej obserwacji. Należy podjąć działania minimalizujące wszystkie modyfikowalne czynniki ryzyka (np. palenie tytoniu, nadciśnienie tętnicze, hiperlipidemia). Jednoczesne podawanie czynników wpływających na erytropoezę lub występujące w wywiadzie epizody choroby zakrzepowo-zatorowej mogą zwiększać ryzyko zakrzepicy. Dlatego czynniki stymulujące erytropoezę lub inne leki zwiększające ryzyko zakrzepicy, takie jak hormonalna terapia zastępcza, powinny być stosowane ostrożnie u pacjentów ze szpiczakiem mnogim otrzymujących lenalidomid z deksametazonem. Przy stężeniu hemoglobiny >12 g/dl należy przerwać leczenie czynnikami stymulującymi erytropoezę.²⁷

Zaleca się, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy przedmiotowe i podmiotowe choroby zakrzepowo-zatorowej. Pacjenci powinni być poinstruowani, aby niezwłocznie zgłaszali się do lekarza w przypadku wystąpienia takich objawów jak duszność, ból w klatce piersiowej, obrzęki kończyn górnych lub dolnych.²⁸

Zaleca się profilaktyczne stosowanie leków przeciwzakrzepowych, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka zakrzepicy. Decyzję dotyczącą profilaktyki przeciwzakrzepowej należy podjąć po starannej ocenie indywidualnych czynników ryzyka.²⁹

W przypadku wystąpienia epizodu zakrzepowo-zatorowego należy przerwać leczenie i wdrożyć standardową terapię przeciwzakrzepową. Po ustabilizowaniu pacjenta w terapii przeciwzakrzepowej i opanowaniu objawów choroby zakrzepowo-zatorowej, można rozważyć wznowienie leczenia lenalidomidem w pierwotnej dawce, zgodnie z oceną stosunku ryzyka do korzyści. Pacjent powinien kontynuować terapię przeciwzakrzepową przez cały okres leczenia lenalidomidem.³⁰

Nadciśnienie płucne

U pacjentów leczonych lenalidomidem zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego, w tym przypadki zakończone zgonem. Przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia lenalidomidem należy badać pacjentów pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych chorób podstawowych układu krążenia i oddechowego.³¹

Neutropenia i trombocytopenia

Główne działania toksyczne ograniczające dawkę lenalidomidu to neutropenia i trombocytopenia. Dlatego konieczne jest regularne monitorowanie morfologii krwi:

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Co tydzień przez pierwsze 8 tygodni leczenia
• Następnie co miesiąc

³²

Badania kontrolne u pacjentów z chłoniakiem z komórek płaszcza należy przeprowadzać co 2 tygodnie w 3. i 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu.³³

U pacjentów z chłoniakiem grudkowym badania kontrolne należy przeprowadzać co tydzień przez pierwsze 3 tygodnie cyklu 1. (28 dni), co 2 tygodnie od 2. do 4. cyklu, a następnie na początku każdego cyklu.³⁴

W przypadku wystąpienia neutropenii może być konieczne przerwanie podawania lenalidomidu i (lub) zmniejszenie dawki (patrz punkt 4.2). Lekarz powinien rozważyć zastosowanie czynników wzrostu w leczeniu neutropenii.³⁵

Należy poinformować pacjentów o konieczności natychmiastowego zgłaszania epizodów gorączki. Zaleca się również, aby pacjenci i lekarze zwracali szczególną uwagę na objawy krwawienia, w tym wybroczyny i krwawienia z nosa, zwłaszcza jeśli pacjent jednocześnie przyjmuje leki mogące zwiększać ryzyko krwawienia.³⁶

Należy zachować szczególną ostrożność podczas równoczesnego podawania lenalidomidu z innymi produktami o działaniu mielosupresyjnym.³⁷