Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lenalidomidu obejmują szereg badań toksykologicznych, teratogennych oraz mutagennych przeprowadzonych na różnych modelach zwierzęcych. Dane te mają kluczowe znaczenie dla zrozumienia profilu bezpieczeństwa tego leku, szczególnie w kontekście jego potencjalnych działań niepożądanych i toksyczności narządowej.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid charakteryzuje się relatywnie niską toksycznością ostrą. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym u gryzoni określono na ponad 2000 mg/kg/dobę, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa pod względem ostrego zatrucia. ^{2000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>2}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Długoterminowe badania toksyczności wykazały specyficzne działanie uszkadzające narządy docelowe w zależności od gatunku badanego i czasu ekspozycji na lek. U szczurów zaobserwowano charakterystyczne zmiany w nerkach po wielokrotnym podaniu lenalidomidu.³

Podawanie lenalidomidu szczurom w dawkach 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni prowadziło do odwracalnego zwiększenia mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich badanych dawkach, przy czym efekt ten był wyraźniej zaznaczony u samic. Poziom NOAEL (poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) określono jako niższy niż 75 mg/kg/dobę, co odpowiada ekspozycji około 25-krotnie wyższej niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁴

Badania na małpach wykazały znacznie bardziej nasiloną toksyczność lenalidomidu w porównaniu z gryzoniami. Wielokrotne podawanie doustne dawek 4 i 6 mg/kg/dobę przez okres do 20 tygodni prowadziło do śmiertelności i znacznej toksyczności objawiającej się:⁵

• Znaczną utratą masy ciała
• Zmniejszeniem liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi
• Krwotokiem wielonarządowym
• Zapaleniem przewodu pokarmowego
• Atrofią układu chłonnego i szpiku kostnego

Przy niższych dawkach (1 i 2 mg/kg/dobę) podawanych małpom przez okres do 1 roku obserwowano odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych/erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych obserwowano przy dawce 1 mg/kg/dobę, która odpowiada w przybliżeniu takiej samej ekspozycji jak u ludzi (na podstawie porównania wartości AUC).⁶

Toksyczność reprodukcyjna i teratogenność

Lenalidomid wykazuje istotny potencjał teratogenny, co zostało potwierdzone w badaniach na różnych gatunkach zwierząt. W badaniach nad rozwojem zarodkowo-płodowym u małp, którym podawano lenalidomid w dawkach od 0,5 do 4 mg/kg/dobę, zaobserwowano szereg poważnych wad wrodzonych u potomstwa.⁷

Do najważniejszych wad wrodzonych obserwowanych u potomstwa samic małp narażonych na lenalidomid w czasie ciąży należały:

• Wady zewnętrzne – w tym atrezja odbytu
• Malformacje kończyn górnych i dolnych:
  • Kończyny zgięte
  • Kończyny skrócone
  • Kończyny wadliwie rozwinięte
  • Brak rotacji z/lub bez części kończyny
  • Oligodaktylia (zmniejszona liczba palców)
  • Polidaktylia (zwiększona liczba palców)

Ponadto u pojedynczych płodów małp obserwowano różnorodny wpływ na narządy wewnętrzne, w tym:⁸

• Odbarwienia narządów
• Czerwone ogniska na różnych narządach
• Obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej
• Mały pęcherzyk żółciowy
• Wadliwie rozwinięta przepona

Badania toksyczności w okresie rozwojowym przeprowadzono również u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę. W badaniach tych zaobserwowano zależne od dawki wady rozwojowe:⁹

• Brak płata środkowego płuc przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę, z zależnością od wielkości dawki
• Przemieszczenie nerek przy dawce 20 mg/kg/dobę

Należy zaznaczyć, że chociaż te działania występowały przy dawkach toksycznych dla samic królików, mogą być one przypisane bezpośredniemu działaniu lenalidomidu na rozwój płodu. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano również zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.¹⁰

Potencjał mutagenny i karcynogenny

Przeprowadzono szereg badań mutagenności lenalidomidu zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Badania te obejmowały:¹¹

• Badania in vitro:
  • Badania mutacji bakterii
  • Badania na limfocytach ludzkich
  • Badania na komórkach chłoniaka myszy
  • Badania transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego
• Badania in vivo:
  • Test mikrojądrowy na komórkach szczura

Wyniki wszystkich przeprowadzonych badań mutagenności wykazały brak działania mutagennego lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.¹²

Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono standardowych badań karcynogenności lenalidomidu, które mogłyby dostarczyć informacji o potencjalnych długoterminowych efektach onkogennych tego leku.¹³