Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lakozamidu

Badania przedkliniczne lakozamidu dostarczają istotnych informacji dotyczących bezpieczeństwa tego leku przed jego zastosowaniem u ludzi. Analizując dostępne dane należy zwrócić uwagę na fakt, że stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane podczas badań toksyczności były podobne lub tylko nieznacznie wyższe od stężeń obserwowanych u pacjentów, co wskazuje na niewielki margines ekspozycji u ludzi lub jego brak.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa wykazały istotny wpływ lakozamidu na parametry sercowo-naczyniowe. Podczas badań na znieczulonych psach, którym podawano lek dożylnie, zaobserwowano przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS, a także spadek ciśnienia tętniczego krwi. Działania te przypisuje się hamującemu wpływowi lakozamidu na czynność serca. Co istotne, te przejściowe zmiany pojawiały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce klinicznej.²

Dodatkowo, przy zastosowaniu wyższych dawek (15-60 mg/kg mc.) u znieczulonych psów i małp Cynomolgus obserwowano bardziej znaczące zaburzenia przewodzenia, takie jak zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok przedsionkowo-komorowy oraz rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe.³

Wpływ na wątrobę

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu lakozamidu zaobserwowano zmiany w wątrobie szczurów. Zmiany te charakteryzowały się jako niewielkie i odwracalne, występowały po zastosowaniu dawek około 3-krotnie przewyższających ekspozycję kliniczną. Do obserwowanych zmian należały:⁴

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost hepatocytów
• Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych w surowicy
• Podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego i triglicerydów

Warto podkreślić, że poza przerostem hepatocytów nie stwierdzono innych zmian histopatologicznych w wątrobie, co wskazuje na ograniczony charakter tych zaburzeń.⁵

Wpływ na rozrodczość i rozwój potomstwa

Przeprowadzone badania toksycznego wpływu lakozamidu na rozród i rozwój potomstwa u gryzoni i królików nie wykazały działania teratogennego. Jednakże u szczurów zaobserwowano następujące skutki:⁶

• Wzrost liczby martwych urodzeń
• Zwiększona liczba zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczny spadek liczebności żywego miotu
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa

Te efekty obserwowano po podaniu dawek toksycznych dla samic, przy poziomach ekspozycji układowej podobnych do spodziewanej ekspozycji klinicznej. Należy podkreślić, że ze względu na toksyczność dla samic nie było możliwe zbadanie wyższych poziomów ekspozycji u zwierząt, co oznacza, że dostępne dane są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności dla zarodka i płodu oraz działania teratogennego lakozamidu.⁷

Badania na szczurach wykazały ponadto, że lakozamid i/lub jego metabolity z łatwością przenikają przez barierę łożyskową, co może mieć znaczenie dla oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet w ciąży.⁸

Badania na młodych osobnikach

Przeprowadzono również badania na młodych szczurach i psach, aby ocenić potencjalne różnice w profilu toksyczności lakozamidu u rozwijających się organizmów w porównaniu do osobników dorosłych. Wyniki tych badań wykazały, że:⁹

• Rodzaje toksyczności u młodych zwierząt nie różniły się zasadniczo od tych obserwowanych u dorosłych osobników
• U młodych szczurów odnotowano zmniejszenie masy ciała przy narażeniu układowym na poziomie podobnym do spodziewanego narażenia klinicznego¹⁰
• U młodych psów zaobserwowano przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne z OUN, które pojawiały się przy poziomie narażenia układowego niższym od oczekiwanego narażenia klinicznego¹¹

Zestawienie najważniejszych danych o bezpieczeństwie przedklinicznym