Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid wykazuje przewidywalny profil farmakokinetyczny z niewielką zmiennością między- i wewnątrzosobniczą, charakteryzując się liniową zależnością stężenia od dawki. Właściwości farmakokinetyczne obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, które zostały szczegółowo opisane poniżej w oparciu o dane z badań klinicznych.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lakozamid charakteryzuje się szybkim i całkowitym wchłanianiem z układu pokarmowego. Biodostępność lakozamidu po podaniu doustnym w postaci tabletek powlekanych sięga niemal 100%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane w stosunkowo krótkim czasie – od 0,5 do 4 godzin po podaniu. Należy podkreślić, że postacie farmaceutyczne lakozamidu – tabletki oraz syrop – wykazują biorównoważność, co daje możliwość wymiennego stosowania tych form. Istotnym aspektem praktycznym jest fakt, że obecność pokarmu nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania substancji czynnej.²

Dystrybucja

Objętość dystrybucji lakozamidu wynosi około 0,6 l/kg, co wskazuje na umiarkowaną dystrybucję substancji w tkankach organizmu. Istotną cechą lakozamidu jest niski stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący mniej niż 15%. Ta właściwość minimalizuje ryzyko interakcji farmakokinetycznych związanych z wypieraniem z połączeń białkowych przez inne leki.³

Metabolizm

Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany, jednak znane są główne szlaki biotransformacji tego związku. Około 95% podanej dawki wydalane jest przez nerki w postaci lakozamidu oraz jego metabolitów. Główną drogą eliminacji jest wydalanie niezmienionego lakozamidu (około 40% dawki) oraz jego metabolitu O-desmetylowego (mniej niż 30% dawki). Dodatkowo w moczu wykrywana jest frakcja polarna, prawdopodobnie będąca pochodnymi seryny, stanowiąca około 20% związków, chociaż w osoczu jest obecna w nieznacznych ilościach (0-2%). W moczu wykrywane są również niewielkie ilości innych metabolitów (0,5-2%).⁴

Badania in vitro wykazały, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą katalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego, jednak w badaniach in vivo nie potwierdzono dominującego udziału któregokolwiek z tych enzymów. Porównanie farmakokinetyki lakozamidu u osób z różnym statusem enzymu CYP2C19 (osoby intensywnie metabolizujące z aktywnym enzymem oraz słabo metabolizujące z nieaktywnym enzymem) nie wykazało istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid. Dodatkowo, badania interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazały istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co wskazuje na niewielkie znaczenie tego szlaku metabolicznego.⁵

Stężenie głównego metabolitu O-desmetylowego lakozamidu w osoczu stanowi około 15% stężenia związku macierzystego. Ważne jest podkreślenie, że ten metabolit nie wykazuje znanego działania farmakologicznego.⁶

Eliminacja

Lakozamid jest eliminowany z organizmu przede wszystkim drogą nerkową oraz poprzez biotransformację. Po podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu (doustnie i dożylnie) wykryto około 95% radioaktywności w moczu oraz poniżej 0,5% w kale. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 13 godzin, co pozwala na dawkowanie dwa razy na dobę. Stan stacjonarny w osoczu jest osiągany po 3 dniach regularnego podawania leku, a stężenie wzrasta przy współczynniku kumulacji wynoszącym około 2.⁷

Warto zauważyć, że stężenie lakozamidu w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest porównywalne do stężenia w stanie stacjonarnym, które osiąga się po zastosowaniu dawki 100 mg dwa razy na dobę.⁸

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Przeprowadzone badania kliniczne nie wykazały istotnego klinicznie wpływu płci na stężenie lakozamidu w osoczu. Oznacza to, że modyfikacja dawkowania ze względu na płeć pacjenta nie jest konieczna.⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z dysfunkcją nerek obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce lakozamidu. Wartość AUC (pole pod krzywą zależności stężenia od czasu) dla lakozamidu zwiększa się o około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek oraz o 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy, w porównaniu do osób z prawidłową funkcją nerek. Natomiast maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) pozostaje bez zmian.¹⁰

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Czterogodzinna sesja hemodializy zmniejsza AUC lakozamidu o około 50%, co uzasadnia zalecenie podania dodatkowej dawki leku po zabiegu hemodializy.¹¹

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się kilkukrotny wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie są poddawani hemodializom, stężenie tego metabolitu jest podwyższone i stale wzrasta w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Nie ustalono, czy zwiększona ekspozycja na metabolit u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek może przyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych, jednak nie stwierdzono aktywności farmakologicznej tego metabolitu.¹²

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według klasyfikacji Child-Pugh) obserwowano zwiększone stężenia lakozamidu w osoczu, z wartością AUC wyższą o około 50% w porównaniu do osób z prawidłową funkcją wątroby. Ta zwiększona ekspozycja częściowo wynika z towarzyszących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Szacuje się, że spadek klirensu pozanerkowego u tych pacjentów odpowiada za około 20% wzrostu wartości AUC lakozamidu.¹³

Należy podkreślić, że farmakokinetyka lakozamidu nie była badana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁴

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach z udziałem osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) stwierdzono wyższe wartości AUC w porównaniu do młodszych pacjentów. U mężczyzn w podeszłym wieku wartości AUC były wyższe o około 30%, a u kobiet w podeszłym wieku o około 50% w porównaniu do młodych mężczyzn. Różnice te są częściowo związane z mniejszą masą ciała osób starszych. Po znormalizowaniu względem masy ciała, różnice te zmniejszają się do odpowiednio 26% i 23%.^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%. Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciała wykazało różnicę odpowiednio o 26 i 23%.”>15}

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się również większą zmienność ekspozycji na lek. Klirens nerkowy lakozamidu w tej grupie wiekowej jest tylko nieznacznie zmniejszony. Ogólnie uważa się, że nie jest konieczne rutynowe zmniejszanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek.¹⁶

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony w analizie farmakokinetycznej populacyjnej na podstawie danych dotyczących stężenia w osoczu, uzyskanych z dwóch otwartych badań klinicznych obejmujących 79 dzieci z padaczką w wieku od 6 miesięcy do 17 lat. W badaniach tych stosowano dawki lakozamidu w zakresie od 2 do 12 mg/kg masy ciała na dobę (niezależnie od przedziału wagowego dziecka), podawane dwa razy na dobę, z maksymalną dawką 400 mg/dobę u dzieci o masie ciała co najmniej 50 kg.¹⁷

Typowy klirens osoczowy lakozamidu u dzieci wykazuje zależność od masy ciała i wynosi:

Dla porównania, u pacjentów dorosłych (o masie ciała 70 kg) klirens osoczowy szacuje się na 1,92 l/h, co wskazuje, że klirens lakozamidu u dzieci o masie ciała 50 kg jest porównywalny z klirensem u osób dorosłych.¹⁸