Właściwości farmakodynamiczne lakozamidu

Lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX18). Jest to aminokwas funkcjonalizowany o złożonym mechanizmie działania przeciwpadaczkowego, który został opracowany jako nowoczesna opcja terapeutyczna w leczeniu padaczki.¹

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został jeszcze w pełni poznany, jednak badania elektrofizjologiczne in vitro dostarczyły istotnych informacji na temat jego oddziaływania na poziomie komórkowym. Lakozamid wykazuje selektywne działanie na napięciowo-zależne kanały sodowe, a dokładniej – wybiórczo nasila ich powolną inaktywację. Ten mechanizm prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych błon komórkowych neuronów, co jest kluczowe w hamowaniu patologicznej aktywności padaczkowej.²

Działania farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych lakozamid wykazuje szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego. Jego skuteczność została potwierdzona w różnorodnych zwierzęcych modelach napadów padaczkowych, zarówno częściowych jak i pierwotnie uogólnionych. Dodatkowo wykazano skuteczność lakozamidu w modelach opóźnionego rozwoju procesu kindlingu, co wskazuje na potencjał leku w hamowaniu procesu epileptogenezy.³

Istotną cechą farmakodynamiczną lakozamidu jest jego zdolność do wykazywania działania synergistycznego lub addytywnego w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. W badaniach nieklinicznych wykazano tego typu interakcje z lewetyracetamem, karbamazepiną, fenytoiną, walproinianem sodu, lamotryginą, topiramatem oraz gabapentyną. Obserwacje te mają duże znaczenie kliniczne, ponieważ sugerują korzyści z łączenia lakozamidu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi w terapii skojarzonej.⁴

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Monoterapia u dorosłych

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została potwierdzona w dużym badaniu klinicznym porównującym lek z karbamazepiną o kontrolowanym uwalnianiu (CR). Było to badanie przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z grupami równoległymi, zaprojektowane jako badanie non-inferiority (mające na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności). W badaniu uczestniczyło 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką objawową z napadami częściowymi lub częściowymi wtórnie uogólnionymi.⁵

Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej karbamazepinę CR (dawka w zakresie 400-1200 mg/dobę) lub lakozamid w tabletkach (dawka w zakresie 200-600 mg/dobę). Maksymalny czas trwania leczenia wynosił 121 tygodni i był uzależniony od odpowiedzi klinicznej.⁶

Główne wyniki badania, oszacowane za pomocą estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera, wykazały:

• Częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% w grupie leczonej lakozamidem oraz 91,1% w grupie otrzymującej karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8).⁷
• Częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 12 miesięcy wyniosła 77,8% w grupie leczonej lakozamidem oraz 82,7% w grupie otrzymującej karbamazepinę CR.⁸

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

Szczególna uwaga została poświęcona analizie skuteczności lakozamidu u pacjentów w podeszłym wieku. W badaniu porównawczym z karbamazepiną CR oceniono 119 pacjentów w wieku co najmniej 65 lat (62 w grupie lakozamidu i 57 w grupie karbamazepiny CR). Zaobserwowano, że częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy była podobna w obu grupach terapeutycznych i nie różniła się istotnie od wyników uzyskanych w populacji ogólnej.⁹

U osób w podeszłym wieku stosowano następujące dawki lakozamidu:

• 200 mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%)
• 400 mg/dobę u 6 pacjentów (9,7%)
• Powyżej 400 mg/dobę u 1 pacjenta (1,6%)¹⁰

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo lakozamidu w procesie zmiany leczenia na monoterapię oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. Badanie objęło 425 pacjentów w wieku 16-70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch dostępnych na rynku przeciwpadaczkowych produktów leczniczych.¹¹

W badaniu pacjentów randomizowano w stosunku 3:1 do grup otrzymujących lakozamid w dawce 400 mg/dobę lub 300 mg/dobę. Po ukończeniu stopniowego zwiększania dawki i rozpoczęciu odstawiania dotychczas stosowanych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, monoterapię kontynuowano przez 57-105 dni (mediana 71 dni) u 71,5% pacjentów otrzymujących dawkę 400 mg/dobę oraz u 70,7% pacjentów otrzymujących dawkę 300 mg/dobę. Obserwacje prowadzono przez 70 dni, co stanowiło docelowy okres obserwacji w tym badaniu.¹²

Terapia wspomagająca

Skuteczność lakozamidu jako leku wspomagającego została potwierdzona w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Badania te objęły łącznie 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat.¹³

W badaniach oceniano skuteczność lakozamidu w trzech dawkach:

• 200 mg/dobę
• 400 mg/dobę
• 600 mg/dobę¹⁴

Lakozamid w dawce 600 mg/dobę wykazywał skuteczność podobną do dawki 400 mg/dobę, jednak pacjenci gorzej tolerowali wyższą dawkę ze względu na działania niepożądane dotyczące ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego. Z tego powodu maksymalną zalecaną dawką lakozamidu jest 400 mg/dobę.¹⁵

Głównym punktem końcowym badań była ocena odsetka pacjentów z co najmniej 50% redukcją częstości napadów. Wyniki wykazały zależność efektu od dawki:

Dane te potwierdzają wyraźną skuteczność lakozamidu jako leku wspomagającego w terapii napadów częściowych i częściowych wtórnie uogólnionych.¹⁶

Dawka nasycająca

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu zostały określone w wieloośrodkowym badaniu otwartym. Badanie to oceniało bezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki odpowiadającej dawce dożylnej dwa razy na dobę. Badanie przeprowadzono u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi, stosujących lakozamid jako terapię wspomagającą.¹⁷

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Napady częściowe u dzieci w wieku od 4 lat mają podobną manifestację kliniczną jak u pacjentów dorosłych. Na podstawie tej wiedzy, dane dotyczące skuteczności lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 4 lat ekstrapolowano z danych uzyskanych u młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi. Założono, że przy zastosowaniu odpowiedniego dawkowania dostosowanego do wieku i masy ciała dziecka, odpowiedź na leczenie będzie podobna do obserwowanej u starszych pacjentów.¹⁸

Bezpieczeństwo stosowania lakozamidu w populacji pediatrycznej zostało potwierdzone w odpowiednich badaniach klinicznych, których wyniki zawarte są w punkcie 4.8 charakterystyki produktu leczniczego.¹⁹