Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Lackepila (lakozamid)

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lakozamidu, substancji czynnej produktu leczniczego Lackepila, dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem leku u pacjentów. Należy podkreślić, że stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane podczas badań toksyczności były podobne lub tylko nieznacznie przewyższały stężenia obserwowane u pacjentów, co wskazuje na niewielki margines ekspozycji u ludzi lub jego brak¹.

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego

W badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa prowadzonych na znieczulonych psach, którym podawano lakozamid dożylnie, zaobserwowano istotne zmiany w parametrach sercowo-naczyniowych. Efekty te obejmowały przejściowe wydłużenie odstępu PR, wydłużenie czasu trwania zespołu QRS oraz spadek ciśnienia tętniczego krwi. Zmiany te najprawdopodobniej wynikały z hamującego wpływu leku na czynność serca. Co ważne, efekty te pojawiały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce stosowanej w warunkach klinicznych².

Podobne badania prowadzone na znieczulonych psach i małpach z gatunku Cynomolgus, po podaniu dawek 15-60 mg/kg masy ciała, wykazały zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok przedsionkowo-komorowy oraz rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe³.

Badania toksyczności po wielokrotnym podaniu

W badaniach oceniających toksyczność po wielokrotnym podaniu lakozamidu u szczurów zaobserwowano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie. Efekty te wystąpiły po zastosowaniu dawek około trzykrotnie przewyższających poziom ekspozycji klinicznej. Obserwowane zmiany obejmowały:

• Zwiększenie masy wątroby – powiększenie narządu w odpowiedzi na ekspozycję na lek
• Przerost hepatocytów – zwiększenie wielkości komórek wątrobowych
• Podwyższenie stężenia enzymów wątrobowych w surowicy – wskaźnik potencjalnego uszkodzenia wątroby
• Zwiększenie poziomu cholesterolu całkowitego i trójglicerydów – zaburzenia metabolizmu lipidów

Co istotne, poza przerostem hepatocytów nie stwierdzono innych zmian histopatologicznych w wątrobie⁴.

Toksyczność reprodukcyjna i rozwojowa

Badania oceniające wpływ lakozamidu na rozród i rozwój potomstwa przeprowadzono na gryzoniach i królikach. W tych badaniach nie wykazano działania teratogennego lakozamidu, co sugeruje brak istotnego ryzyka powstawania wad rozwojowych płodów⁵.

Jednakże u szczurów zaobserwowano następujące efekty związane z ekspozycją na lakozamid:

• Wzrost liczby martwych urodzeń – zwiększona częstość urodzeń potomstwa martwego
• Zwiększenie zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym – podwyższona śmiertelność noworodków
• Nieznaczny spadek liczebności żywego miotu – zmniejszenie liczby żywotnego potomstwa
• Zmniejszenie masy ciała potomstwa – obniżona waga urodzeniowa i w okresie wczesnego rozwoju

Należy podkreślić, że efekty te obserwowano przy dawkach toksycznych dla samic, odpowiadających systemowym poziomom ekspozycji podobnym do spodziewanej ekspozycji klinicznej. Ze względu na ograniczenia związane z toksycznością dla samic, niemożliwe było zbadanie wyższych poziomów ekspozycji u zwierząt. W związku z tym, dostępne dane są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności lakozamidu dla zarodka i płodu oraz jego ewentualnego działania teratogennego⁶.

Przenikanie przez barierę łożyskową

Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że lakozamid i/lub jego metabolity z łatwością przenikają przez barierę łożyskową, co wskazuje na potencjalne narażenie płodu na działanie leku podczas ciąży⁷. Ta informacja jest szczególnie istotna przy rozważaniu stosowania leku u kobiet w ciąży i powinna być uwzględniona w analizie stosunku korzyści do ryzyka.

Zestawienie kluczowych obserwacji przedklinicznych