Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid, substancja czynna leku Lackepila, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jego zastosowanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis procesów, jakim podlega lek w organizmie pacjenta.

Wchłanianie

Lakozamid po podaniu doustnym w postaci tabletek powlekanych wykazuje szybkie i całkowite wchłanianie z przewodu pokarmowego. Biodostępność tej substancji po podaniu doustnym jest bardzo wysoka i wynosi w przybliżeniu 100%. Stężenie niezmienionego lakozamidu w osoczu krwi szybko wzrasta, osiągając maksymalne stężenie (Cmax) w czasie od 0,5 do 4 godzin po podaniu. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, pokarm nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania lakozamidu, co daje elastyczność w planowaniu terapii względem posiłków.¹

Dystrybucja

Po wchłonięciu lakozamid rozprzestrzenia się w organizmie z objętością dystrybucji wynoszącą około 0,6 l/kg. Charakterystyczną cechą tej substancji jest niski stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący mniej niż 15%. Ta właściwość minimalizuje ryzyko interakcji związanych z wypieraniem innych leków z połączeń białkowych.²

Metabolizm

Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany, jednak dostępne dane wskazują na specyficzny profil przemian biochemicznych tej substancji. Około 95% podanej dawki wydalane jest z moczem zarówno w formie niezmienionej, jak i w postaci metabolitów.³

Główne związki wydalane z moczem to:

• Niezmieniony lakozamid – stanowi około 40% podanej dawki⁴
• Metabolit O-desmetylowy – stanowi mniej niż 30% dawki i około 15% stężenia macierzystego związku w osoczu; nie wykazuje znanego działania farmakologicznego⁵
• Frakcja polarna (prawdopodobnie pochodne seryny) – stanowi około 20% związków w moczu, ale jest wykrywana jedynie w nieznacznych ilościach (0-2%) w osoczu niektórych pacjentów⁶
• Inne metabolity – występują w niewielkich ilościach (0,5-2%) w moczu⁷

Badania in vitro wskazują, że enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 mogą uczestniczyć w powstawaniu głównego metabolitu O-desmetylowego, jednakże badania in vivo nie potwierdziły dominującej roli któregokolwiek z tych izoenzymów. Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid pomiędzy osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym enzymem CYP2C19) a słabo metabolizującymi (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Co ważne, badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) również nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co sugeruje, że znaczenie tego szlaku metabolicznego jest niewielkie.⁸

Eliminacja

Lakozamid jest eliminowany z organizmu głównie drogą nerkową oraz poprzez biotransformację. Po podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu (zarówno doustnie, jak i dożylnie) wykryto około 95% radioaktywności w moczu oraz mniej niż 0,5% w kale, co potwierdza dominującą rolę wydalania nerkowego.⁹

Okres półtrwania lakozamidu w fazie eliminacji wynosi około 13 godzin. Farmakokinetyka substancji jest proporcjonalna do dawki i stabilna w czasie, z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Stan stacjonarny w osoczu przy dawkowaniu dwa razy na dobę jest osiągany po 3 dniach. Stężenie lakozamidu w osoczu wzrasta ze współczynnikiem kumulacji wynoszącym około 2.¹⁰

Co istotne z punktu widzenia praktyki klinicznej, stężenie lakozamidu w osoczu po podaniu jednorazowej dawki nasycającej 200 mg jest porównywalne do stężenia w stanie stacjonarnym uzyskiwanego po zastosowaniu dawki 100 mg dwa razy na dobę.¹¹

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Badania kliniczne wykazały, że płeć pacjenta nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu, co oznacza, że modyfikacja dawkowania ze względu na płeć nie jest konieczna.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają znaczący wpływ na farmakokinetykę lakozamidu, co wynika z dominującej roli eliminacji nerkowej tego leku. Wartość AUC (pole pod krzywą stężenia względem czasu) dla lakozamidu ulega zwiększeniu w zależności od stopnia upośledzenia funkcji nerek:

• U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek – wzrost AUC o około 30%¹³
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy – wzrost AUC o około 60%¹⁴

Co istotne, wartość Cmax (maksymalne stężenie w osoczu) nie ulega zmianie niezależnie od stopnia upośledzenia funkcji nerek.¹⁵

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Po 4-godzinnej sesji hemodializy wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego powodu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po zakończeniu zabiegu hemodializy.¹⁶

Warto zwrócić uwagę na fakt, że u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się wielokrotny wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie są poddawani hemodializie, poziom tego metabolitu jest podwyższony i stale wzrasta w okresie 24-godzinnej obserwacji. Chociaż nie stwierdzono aktywności farmakologicznej tego metabolitu, nie wiadomo, czy zwiększona ekspozycja na niego u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek może przyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazują większe stężenia lakozamidu w osoczu – wartość AUC zwiększa się o około 50% powyżej normy. Ta zwiększona ekspozycja częściowo wynika z towarzyszących zaburzeń czynności nerek. Oceniono, że spadek klirensu pozanerkowego u tych pacjentów odpowiada za około 20% wzrostu wartości AUC lakozamidu.¹⁸

Należy zaznaczyć, że farmakokinetyka lakozamidu nie była oceniana u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁹

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach z udziałem osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), w tym 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat, zaobserwowano różnice w farmakokinetyce lakozamidu w porównaniu do młodszych osób:

• U starszych mężczyzn wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o około 30%^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%.”>20}
• U starszych kobiet wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o około 50%^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%.”>21}

Te różnice częściowo związane są z mniejszą masą ciała osób starszych. Po znormalizowaniu względem masy ciała, różnice te wynosiły odpowiednio 26% i 23%. Zaobserwowano również większą zmienność ekspozycji na lek. U pacjentów w podeszłym wieku uczestniczących w badaniu klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony.²²

Ogólnie rzecz biorąc, nie ma konieczności zmniejszania dawki u osób w podeszłym wieku, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek.²³