Właściwości farmakodynamiczne lakozamidu

Lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) jest innowacyjnym lekiem przeciwpadaczkowym należącym do grupy aminokwasów funkcjonalizowanych. W klasyfikacji farmakoterapeutycznej lakozamid zaliczany jest do kategorii innych leków przeciwpadaczkowych (kod ATC: N03AX18), co odzwierciedla jego unikalny mechanizm działania różniący się od tradycyjnych preparatów przeciwdrgawkowych.¹

Mechanizm działania

Lakozamid charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania, którego pełne zrozumienie wciąż jest przedmiotem badań. Dotychczasowe badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że lek działa poprzez selektywne nasilanie powolnej inaktywacji napięciowo-zależnych kanałów sodowych. Ten mechanizm prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych błon komórkowych neuronów, co stanowi podstawę jego działania przeciwpadaczkowego.²

Działania farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych wykazano szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego lakozamidu. Lek był skuteczny w wielu zwierzęcych modelach napadów, zarówno częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych. Dodatkowo wykazano jego skuteczność w modelach opóźnionego rozwoju procesu rozniecania (kindlingu). Interesującym aspektem farmakodynamiki lakozamidu jest jego zdolność do wykazywania synergistycznego lub addytywnego działania przeciwdrgawkowego w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi, takimi jak lewetyracetam, karbamazepina, fenytoina, walproinian sodu, lamotrygina, topiramat czy gabapentyna.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Monoterapia

Skuteczność lakozamidu w monoterapii została potwierdzona w randomizowanym badaniu klinicznym porównującym jego działanie z karbamazepiną CR. Badanie to przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, obejmując 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. Kryterium włączenia do badania było występowanie niesprowokowanych napadów padaczkowych częściowych lub częściowych wtórnie uogólnionych.⁴

W ramach protokołu badania pacjentów przydzielono w stosunku 1:1 do grup otrzymujących karbamazepinę CR lub lakozamid w tabletkach. Dawkowanie było uzależnione od odpowiedzi klinicznej i mieściło się w zakresie 400–1200 mg/dobę dla karbamazepiny CR oraz 200–600 mg/dobę dla lakozamidu. Czas trwania leczenia wynosił maksymalnie 121 tygodni, w zależności od odpowiedzi na terapię.⁵

Analiza wyników badania z wykorzystaniem estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera wykazała, że częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8), co potwierdza porównywalną skuteczność obu leków. Po wydłużeniu okresu obserwacji do 12 miesięcy, częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych wyniosła 77,8% dla lakozamidu i 82,7% dla karbamazepiny CR.⁶

Szczególnie istotne są wyniki uzyskane w populacji pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat), obejmującej 62 osoby leczone lakozamidem i 57 otrzymujących karbamazepinę CR. W tej grupie wiekowej częstość uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy była porównywalna między obiema metodami leczenia i zbliżona do wyników uzyskanych w populacji ogólnej. Warto podkreślić, że u pacjentów w podeszłym wieku dawka podtrzymująca lakozamidu wyniosła 200 mg/dobę u 55 osób (88,7%), 400 mg/dobę u 6 osób (9,7%), a tylko u jednego pacjenta (1,6%) konieczne było zwiększenie dawki powyżej 400 mg/dobę.⁷

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu podczas zmiany dotychczasowego leczenia na monoterapię oceniono w wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. Badanie objęło 425 pacjentów w wieku 16–70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy przyjmowali stałe dawki jednego lub dwóch przeciwpadaczkowych produktów leczniczych.⁸

W ramach protokołu badania pacjentów przydzielono w stosunku 3:1 do grupy otrzymującej dawkę 400 mg/dobę lub 300 mg/dobę. Po stopniowym zwiększeniu dawki lakozamidu i rozpoczęciu odstawiania dotychczasowych leków przeciwpadaczkowych, monoterapię kontynuowano przez 57-105 dni (mediana 71 dni) u 71,5% pacjentów z grupy 400 mg/dobę (284 osoby) oraz u 70,7% pacjentów z grupy 300 mg/dobę (99 osób) w docelowym okresie obserwacji wynoszącym 70 dni.⁹

Terapia wspomagająca

Skuteczność lakozamidu jako leku wspomagającego w zalecanych dawkach (200 mg/dobę, 400 mg/dobę) została udowodniona w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Badania te objęły łącznie 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat.¹⁰

Badania miały na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa lakozamidu podawanego jednocześnie z 1-3 innymi lekami przeciwpadaczkowymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi i częściowymi wtórnie uogólnionymi. Wyniki badań wykazały, że lakozamid w dawce 600 mg/dobę również był skuteczny, jednak efektywność tej dawki była porównywalna do obserwowanej po dawce 400 mg/dobę, przy jednocześnie gorszej tolerancji z powodu działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego. Z tego powodu maksymalna zalecana dawka wynosi 400 mg/dobę.¹¹

Powyższa tabela przedstawia ogólny odsetek pacjentów z co najmniej 50% zmniejszeniem częstości napadów w grupach otrzymujących placebo, lakozamid 200 mg/dobę oraz lakozamid 400 mg/dobę, co wyraźnie pokazuje zależność skuteczności od dawki.¹²

Dożylna dawka nasycająca

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu zostały określone w wieloośrodkowym badaniu otwartym. Badanie to oceniało bezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki odpowiadającej dawce dożylnej dwa razy na dobę. Badanie przeprowadzono w ramach terapii wspomagającej u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi.¹³