Specjalne ostrzeżenia
Ketilept 300 mg

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania leku Ketilept

Profil bezpieczeństwa leku Ketilept powinien być określany indywidualnie dla każdego pacjenta, uwzględniając konkretne rozpoznanie kliniczne oraz stosowaną dawkę. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące środków ostrożności, które należy zachować przy zalecaniu pacjentom leczenia kwetiapiną.¹

Dzieci i młodzież

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u pacjentów poniżej 18 roku życia ze względu na brak wystarczających danych klinicznych wspierających jej stosowanie w tej grupie wiekowej. Badania kliniczne wykazały, że u dzieci i młodzieży niektóre działania niepożądane występowały z większą częstością niż u dorosłych, w tym: zwiększony apetyt, podwyższone stężenie prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa i omdlenia. Dodatkowo zaobserwowano objawy pozapiramidowe i drażliwość, które mogą mieć odmienne implikacje kliniczne w tej grupie wiekowej.²

Należy podkreślić, że długoterminowe bezpieczeństwo leczenia kwetiapiną w kontekście wpływu na wzrost i dojrzewanie badano jedynie przez okres 26 tygodni. Długotrwałe konsekwencje dla rozwoju poznawczego i behawioralnego pozostają nieznane.³

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u dzieci i młodzieży ze schizofrenią, epizodami maniakalnymi i depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, stwierdzono zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych podczas stosowania kwetiapiny w porównaniu z placebo.⁴

Ryzyko samobójstwa i myśli samobójcze

Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem myśli samobójczych, samookaleczeń i samobójstw. Ryzyko to utrzymuje się do czasu osiągnięcia istotnej remisji klinicznej. W związku z tym, że poprawa może nie nastąpić przez kilka lub kilkanaście pierwszych tygodni leczenia, pacjenci powinni być poddani starannej obserwacji do czasu, aż taka poprawa nastąpi.⁵

Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może wzrastać w początkowym okresie zdrowienia. Dodatkowo należy wziąć pod uwagę potencjalne ryzyko zachowań samobójczych po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną, szczególnie ze względu na znane czynniki ryzyka związane z leczoną chorobą.⁶

Inne zaburzenia psychiczne, w których stosowana jest kwetiapina, również mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Ponadto, mogą one współwystępować z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. W związku z tym u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy zachować takie same środki ostrożności jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi.⁷

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie lub pacjenci przejawiający przed rozpoczęciem leczenia znacznego stopnia skłonności samobójcze. Należy ich poddać ścisłej obserwacji podczas leczenia.⁸

Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych nad lekami przeciwdepresyjnymi wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25 roku życia stosujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z placebo.⁹

Podczas leczenia, szczególnie w początkowym okresie terapii i po zmianie dawki, pacjenci powinni być poddani ścisłej obserwacji. Pacjentów (oraz ich opiekunów) należy poinformować o konieczności zwrócenia uwagi na każdy objaw pogorszenia stanu klinicznego, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w przypadku ich wystąpienia – o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem.¹⁰

W krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z dużymi epizodami depresji w chorobie dwubiegunowej zaobserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z samobójstwem u młodych dorosłych pacjentów (poniżej 25 lat) leczonych kwetiapiną w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (odpowiednio 3,0% i 0%).¹¹

Retrospektywne badanie populacyjne oceniające stosowanie kwetiapiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało zwiększone ryzyko samookaleczenia i prób samobójczych u pacjentów w wieku od 25 do 64 lat, u których w wywiadzie nie występowały zdarzenia związane z samookaleczeniami, podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.¹²

Ryzyko metaboliczne

Ze względu na obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, obejmującego zmiany masy ciała, stężenia glukozy we krwi (hiperglikemia) i lipidów, należy ocenić parametry metaboliczne pacjenta przed rozpoczęciem leczenia kwetiapiną oraz regularnie monitorować je podczas terapii. W przypadku pogorszenia tych parametrów należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.¹³

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo przeprowadzonych wśród dorosłych pacjentów stwierdzono zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych (EPS) podczas stosowania kwetiapiny w porównaniu z placebo u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.¹⁴

Stosowanie kwetiapiny może prowadzić do rozwoju akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, które często wiążą się z niemożnością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te występują najczęściej w pierwszych kilku tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹⁵

Dyskinezy późne

W przypadku wystąpienia objawów i oznak późnych dyskinez należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny. Objawy późnych dyskinez mogą się pogłębić lub rozwinąć po przerwaniu leczenia.¹⁶

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności i podobnych objawów, takich jak sedacja. W badaniach klinicznych dotyczących pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi w chorobie dwubiegunowej objawy te występowały zazwyczaj w pierwszych 3 dniach terapii, a ich nasilenie było zazwyczaj łagodne do umiarkowanego. Pacjenci doświadczający nasilonej senności mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez minimum 2 tygodnie od początku wystąpienia senności lub do czasu złagodzenia objawów, a w niektórych przypadkach może być konieczne rozważenie przerwania leczenia.¹⁷

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczenie kwetiapiną może powodować niedociśnienie ortostatyczne i związane z tym zawroty głowy, które podobnie jak senność występują zwykle w początkowej fazie zwiększania dawki. Objawy te mogą zwiększać ryzyko przypadkowych urazów (upadków), szczególnie u osób w podeszłym wieku. Dlatego należy poinformować pacjentów o zachowaniu ostrożności do czasu, aż zapoznają się z potencjalnym wpływem leku.¹⁸

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu lub innymi stanami predysponującymi do niedociśnienia. W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, zwłaszcza u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.¹⁹

Zespół bezdechu śródsennego

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę obserwowano zespół bezdechu śródsennego (ZBS). Kwetiapina powinna być stosowana ostrożnie u pacjentów otrzymujących równolegle inne leki działające hamująco na ośrodkowy układ nerwowy oraz u osób z podwyższonym ryzykiem ZBS w wywiadzie, do których zalicza się mężczyzn oraz osoby z nadwagą lub otyłością.²⁰

Napady drgawkowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości występowania napadów padaczkowych między pacjentami leczonymi kwetiapiną a otrzymującymi placebo. Nie ma dostępnych danych dotyczących częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie.²¹

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny jest związany z leczeniem przeciwpsychotycznym, w tym stosowaniem kwetiapiny. Do klinicznych objawów tego zespołu należą: hipertermia, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego i zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej. W takich przypadkach należy przerwać leczenie kwetiapiną i zastosować odpowiednią terapię.²²

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny opisywano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 × 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii występowała w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Nie wykazano wyraźnego związku z dawką leku. Z doświadczeń po wprowadzeniu leku do obrotu wynika, że niektóre przypadki były śmiertelne.²³

Możliwymi czynnikami ryzyka neutropenii są: wyjściowo niska liczba białych krwinek (WBC) oraz neutropenia polekowa w wywiadzie. Jednakże odnotowano kilka przypadków bez wcześniejszych czynników ryzyka. Leczenie kwetiapiną należy przerwać, jeśli liczba neutrofili wynosi <1,0 × 10⁹/l. Pacjentów należy obserwować pod kątem objawów i oznak infekcji oraz monitorować liczbę neutrofili (dopóki nie przekroczy ona wartości 1,5 × 10⁹/l).²⁴

U pacjentów z objawami infekcji lub gorączką należy rozważyć możliwość neutropenii, szczególnie przy braku oczywistych czynników predysponujących, i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów, które mogłyby świadczyć o agranulocytozie lub infekcji (np. gorączka, osłabienie, senność lub ból gardła) w każdym momencie terapii kwetiapiną. U takich pacjentów należy niezwłocznie zbadać liczbę białych krwinek i bezwzględną liczbę neutrofili, szczególnie przy braku czynników predysponujących.²⁵

Działanie antycholinergiczne (na receptory muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje średnie do wysokiego powinowactwo do wielu podtypów receptorów muskarynowych. Przyczynia się to do występowania działań niepożądanych przy stosowaniu kwetiapiny w zalecanych dawkach, a także podczas jednoczesnego stosowania z innymi lekami o działaniu antycholinergicznym oraz w przypadkach przedawkowania.²⁶

Kwetiapina powinna być stosowana ostrożnie u pacjentów przyjmujących inne leki o działaniu antycholinergicznym (muskarynowym) oraz u osób z rozpoznaniem zatrzymania moczu, istotnego klinicznie przerostu gruczołu krokowego, niedrożności lub podniedrożności jelit, podwyższonym ciśnieniem śródgałkowym lub jaskrą z wąskim kątem przesączania obecnie lub w wywiadzie.²⁷

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, znacząco zmniejsza stężenie kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność leczenia. U pacjentów otrzymujących induktory enzymów wątrobowych, terapię kwetiapiną można rozpocząć jedynie wtedy, gdy korzyści wynikające z jej stosowania przeważają nad ryzykiem związanym z przerwaniem przyjmowania induktorów enzymów wątrobowych.²⁸

Ważne jest, aby wszelkie zmiany w stosowaniu induktorów enzymów wątrobowych dokonywane były stopniowo, a jeśli jest to konieczne, zastąpić je lekiem nieindukującym enzymów wątrobowych (np. walproinianem sodu).²⁹

Masa ciała

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę zaobserwowano zwiększenie masy ciała. Należy regularnie monitorować zmiany masy ciała i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych.³⁰

Hiperglikemia

Rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii i/lub rozwoju lub nasilenia cukrzycy, której czasami towarzyszyła kwasica ketonowa lub śpiączka, w tym kilka przypadków zakończonych zgonem. W niektórych przypadkach odnotowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co mogło być czynnikiem predysponującym.³¹

Zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną pacjentów zgodną z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci stosujący jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym kwetiapinę, powinni być obserwowani pod kątem wystąpienia objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub podwyższonym ryzykiem jej wystąpienia powinni być regularnie kontrolowani pod względem pogorszenia kontroli glikemii. Należy również regularnie kontrolować masę ciała.³²

Lipidy

W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny obserwowano podwyższenie stężenia trójglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego, a także obniżenie stężenia cholesterolu HDL. Zaburzenia profilu lipidowego powinny być leczone, jeżeli są istotne klinicznie.³³

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych i podczas stosowania kwetiapiny zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie stwierdzano trwałego wydłużenia odstępu QT. Jednak po wprowadzeniu leku do obrotu obserwowano wydłużenie odcinka QT podczas stosowania dawek terapeutycznych oraz w przypadkach przedawkowania.³⁴

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przepisując kwetiapinę pacjentom z chorobami układu krążenia lub z wydłużonym odstępem QT w wywiadzie. Ostrożność zaleca się również przy jednoczesnym stosowaniu kwetiapiny z lekami wydłużającymi odstęp QT, z innymi neuroleptykami (zwłaszcza u osób w podeszłym wieku), a także u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią.³⁵

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

Kardiomiopatię i zapalenie mięśnia sercowego opisywano zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu. U pacjentów z podejrzeniem tych schorzeń należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.³⁶

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

Podczas leczenia kwetiapiną bardzo rzadko zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCARs), w tym zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczną nekrolizę naskórka (TEN), ostrą uogólnioną osutkę krostkową (AGEP), rumień wielopostaciowy (EM) i reakcję na lek z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.³⁷

Ciężkie skórne reakcje niepożądane często objawiają się jednym lub kilkoma z następujących objawów: rozległa wysypka skórna, która może powodować świąd lub być związana z występowaniem krostek, złuszczające zapalenie skóry, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych i możliwa eozynofilia lub neutrofilia. Większość tych reakcji wystąpiła w ciągu 4 tygodni od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną, niektóre reakcje DRESS wystąpiły w ciągu 6 tygodni. W przypadku pojawienia się objawów ciężkich reakcji skórnych należy natychmiast przerwać stosowanie kwetiapiny i rozważyć alternatywne leczenie.³⁸

Objawy odstawienia

Po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak: bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i nadpobudliwość. W związku z tym zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres co najmniej 1-2 tygodni.³⁹

Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych. W randomizowanych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z otępieniem, leczonych atypowymi lekami przeciwpsychotycznymi, zaobserwowano około trzykrotnie zwiększone ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu naczyniowego mózgu. Mechanizm tego zjawiska nie jest znany, ale nie można wykluczyć zwiększonego ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych i innych grup pacjentów. Dlatego kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów z czynnikami ryzyka udaru.⁴⁰

Metaanaliza atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu choroby otępiennej występuje zwiększone ryzyko zgonu w porównaniu z grupą placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach dotyczących stosowania kwetiapiny, przeprowadzonych w takiej samej grupie pacjentów (n=710, średnia wieku 83 lata, grupa wiekowa 56-99 lat), śmiertelność w grupie leczonej kwetiapiną wynosiła 5,5%, a w grupie placebo 3,2%. Przyczyny zgonów pacjentów były różne i zgodne z oczekiwanymi dla tej populacji.⁴¹

Osoby w wieku podeszłym z chorobą Parkinsona/parkinsonizmem

W retrospektywnym badaniu populacyjnym oceniającym stosowanie kwetiapiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazano zwiększone ryzyko zgonu podczas leczenia kwetiapiną u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Związek ten nie był obserwowany po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona. ^{65 lat. Nie obserwowano tego związku po wykluczeniu pacjentów z chorobą Parkinsona z analizy. Należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest przepisywana osobom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona (PD).”>42}

Dysfagia

Podczas stosowania kwetiapiny zgłaszano przypadki dysfagii (trudności w połykaniu). Należy zachować ostrożność stosując kwetiapinę u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.⁴³

Zaparcie i niedrożność jelit

Zaparcie stanowi czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas terapii kwetiapiną opisywano występowanie zaparć i niedrożności jelit, w tym przypadki śmiertelne u pacjentów narażonych na zwiększone ryzyko niedrożności jelit, takich jak osoby przyjmujące jednocześnie wiele leków spowalniających perystaltykę jelit i/lub pacjenci, którzy mogą nie zgłaszać objawów zaparć. Pacjenci z niedrożnością jelit wymagają ścisłego monitorowania i pilnego leczenia.⁴⁴

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ZChZZ)

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ZChZZ). Ponieważ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi często występują nabyte czynniki ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka ZChZZ przed rozpoczęciem oraz podczas leczenia kwetiapiną i wdrożyć odpowiednie działania profilaktyczne.⁴⁵

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Wśród zgłoszeń po wprowadzeniu leku do obrotu, chociaż nie wszystkie przypadki były związane z czynnikami ryzyka, u wielu pacjentów występowały znane czynniki powiązane z zapaleniem trzustki, takie jak podwyższone stężenie trójglicerydów, kamienie żółciowe i spożywanie alkoholu.⁴⁶

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące jednoczesnego stosowania kwetiapiny z walproinianem lub litem w średnio nasilonych lub ciężkich epizodach manii są ograniczone. Dostępne dane wskazują jednak, że taka terapia skojarzona jest dobrze tolerowana. Wyniki badań sugerują, że w trzecim tygodniu leczenia obserwuje się efekt addycyjny.⁴⁷

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki niewłaściwego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania leku pacjentom z rozpoznanym w wywiadzie nadużywaniem alkoholu lub leków.⁴⁸

Laktoza i sód

Tabletki Ketilept zawierają laktozę: każda tabletka powlekana Ketilept 300 mg zawiera 50,94 mg laktozy jednowodnej. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zaburzeniami wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.⁴⁹

Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.⁵⁰