Mechanizm działania kwetiapiny

Kwetiapina, substancja czynna leku Ketilept, jest klasyfikowana jako atypowy lek przeciwpsychotyczny należący do grupy pochodnych diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (kod ATC: N05A H04). Mechanizm działania kwetiapiny opiera się na interakcji z szerokim spektrum receptorów neurotransmiterów w ośrodkowym układzie nerwowym. Zarówno kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit – norkwetiapina – wykazują powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT2) oraz dopaminowych (D1 i D2), przy czym działanie antagonistyczne na receptory 5HT2 jest bardziej wybiórcze niż na receptory D2. To właśnie ten profil farmakologiczny przyczynia się do klinicznych właściwości przeciwpsychotycznych kwetiapiny przy jednoczesnym niewielkim ryzyku wywoływania zaburzeń pozapiramidowych w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami.¹

Istotne jest, że kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują znaczącego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, natomiast charakteryzują się dużym powinowactwem do receptorów histaminergicznych i alfa-1 adrenergicznych oraz umiarkowanym powinowactwem do receptorów alfa-2 adrenergicznych i receptorów serotoninowych 5HT1A. Kwetiapina ma niewielkie powinowactwo do receptorów muskarynowych, podczas gdy norkwetiapina wiąże się z nimi w stopniu średnim lub znacznym, co może tłumaczyć działanie antycholinergiczne leku.²

Warto podkreślić, że norkwetiapina hamuje czynnik transportujący noradrenalinę (NET) i wykazuje działanie częściowo agonistyczne w miejscach 5HT1, co może przyczyniać się do skuteczności terapeutycznej kwetiapiny jako leku przeciwdepresyjnego.³

Aktywność farmakologiczna w badaniach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych kwetiapina wykazuje aktywność w testach oceniających działanie przeciwpsychotyczne, m.in. w testach warunkowanego unikania. Lek hamuje aktywność agonistów dopaminy, co potwierdzono w badaniach behawioralnych i elektrofizjologicznych. Ponadto, kwetiapina powoduje podwyższenie stężenia metabolitów dopaminy, co stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2.⁴

Ważną cechą farmakodynamiczną kwetiapiny jest jej profil działania w testach predykcyjnych objawów pozapiramidowych, gdzie wykazuje właściwości odmienne od standardowych leków przeciwpsychotycznych, potwierdzając jej atypowy charakter. Istotne z klinicznego punktu widzenia jest to, że kwetiapina nie wywołuje nadwrażliwości receptorów dopaminergicznych D2 podczas długotrwałego podawania. Również w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2 wywołuje jedynie słaby efekt kataleptyczny.⁵

Po długotrwałym podawaniu kwetiapina hamuje wybiórczo przewodnictwo w neuronach układu limbicznego, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego, natomiast nie wpływa na neurony układu nigrostriatalnego. Co więcej, zarówno po jednorazowym, jak i przewlekłym podawaniu, kwetiapina w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u małp Cebus, które zostały uwrażliwione na działanie neuroleptyków przez wcześniejsze podawanie haloperydolu.⁶

Skuteczność kliniczna u dorosłych

Schizofrenia

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych. W trzech kontrolowanych placebo badaniach u pacjentów ze schizofrenią, którzy otrzymywali różne dawki kwetiapiny, nie wykazano różnic między grupą kwetiapiny a grupą placebo w zakresie częstości występowania objawów pozapiramidowych oraz konieczności jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych. Co istotne, badanie kontrolowane placebo, w którym oceniano stałe dawki kwetiapiny w zakresie od 75 mg do 750 mg, również nie wykazało zwiększenia częstości występowania objawów pozapiramidowych ani konieczności jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.⁷

Należy jednak zauważyć, że długofalowa skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom schizofrenii nie została jednoznacznie potwierdzona w zaślepionych badaniach klinicznych. Natomiast w badaniach otwartych u pacjentów ze schizofrenią, którzy początkowo dobrze zareagowali na kwetiapinę o natychmiastowym uwalnianiu, lek skutecznie utrzymywał kliniczną poprawę podczas kontynuacji terapii, co sugeruje pewną skuteczność kwetiapiny w dłuższym okresie leczenia.⁸

Zaburzenia dwubiegunowe

Kwetiapina wykazuje skuteczność w leczeniu różnych faz choroby afektywnej dwubiegunowej, zarówno epizodów maniakalnych, jak i depresyjnych, co zostało potwierdzone w licznych badaniach klinicznych.

W czterech kontrolowanych badaniach klinicznych, oceniających kwetiapinę w dawkach do 800 mg na dobę w leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych (dwa badania w monoterapii i dwa w terapii skojarzonej z litem lub kwasem walproinowym), nie wykazano różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub konieczności jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.⁹

W dwóch badaniach klinicznych, w których stosowano kwetiapinę w monoterapii w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, wykazano jej większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych zarówno w trzecim, jak i w dwunastym tygodniu leczenia. Warto podkreślić, że mediana średnich dawek kwetiapiny podawanych w ostatnim tygodniu u pacjentów reagujących na leczenie wynosiła około 600 mg/dobę, a około 85% pacjentów reagujących na terapię stosowało dawki między 400 a 800 mg/dobę.¹⁰

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w połączeniu z walproinianem sodu lub litem w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych są ograniczone, ale dostępne wyniki wskazują, że takie leczenie skojarzone jest dobrze tolerowane przez pacjentów. W badaniach klinicznych zaobserwowano efekt addycyjny w 3. tygodniu leczenia skojarzonego. Natomiast w kolejnym badaniu nie wykazano takiego efektu w szóstym tygodniu terapii.¹¹

W trwającym 6 tygodni badaniu z randomizacją, które porównywało kombinację litu i kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu z placebo i kwetiapiną o natychmiastowym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrą manią, różnica między grupą kwetiapiny i litu a grupą kwetiapiny i placebo w poprawie wyniku w skali YMRS (Young Mania Rating Scale) wyniosła 2,8 punktów. Ponadto, odsetek pacjentów odpowiadających na leczenie (definiowany jako 50% poprawa wyniku YMRS względem stanu wyjściowego) był wyższy w grupie otrzymującej lit i kwetiapinę (79%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo i kwetiapinę (68%).¹²

W czterech badaniach klinicznych trwających 8 tygodni, oceniających stosowanie kwetiapiny u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I i II, stosowanie kwetiapiny o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg wykazało znacząco lepszą skuteczność niż placebo w odniesieniu do poprawy wyniku w skali MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) oraz odsetka pacjentów z odpowiedzią na leczenie, definiowaną jako co najmniej 50% poprawa całkowitego wyniku w skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych. Co ciekawe, nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi pomiędzy grupami pacjentów otrzymujących kwetiapinę w dawce 300 mg i 600 mg.¹³

Skuteczność w leczeniu długoterminowym i zapobieganiu nawrotom

W przedłużonej obserwacji badań dotyczących leczenia depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej wykazano, że długotrwałe leczenie kwetiapiną pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na terapię dawkami 300 mg lub 600 mg, było skuteczniejsze niż placebo w odniesieniu do objawów depresji, jednak nie wykazano podobnego efektu w przypadku objawów maniakalnych.¹⁴

W dwóch badaniach nad zapobieganiem nawrotom, oceniających kwetiapinę w połączeniu ze stabilizatorami nastroju u pacjentów z epizodami manii, depresji lub mieszanymi zaburzeniami nastroju, wykazano, że terapia skojarzona z kwetiapiną była skuteczniejsza niż monoterapia stabilizatorami nastroju w wydłużaniu czasu do kolejnego nawrotu dowolnych zaburzeń nastroju (manii, depresji lub zaburzeń mieszanych). W tych badaniach kwetiapinę podawano dwa razy na dobę w dawce całkowitej 400-800 mg w kombinacji z litem lub walproinianem.¹⁵

W długoterminowym badaniu (trwającym do 2 lat) oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z epizodami manii, depresji lub mieszanych zaburzeń nastroju, kwetiapina okazała się skuteczniejsza niż placebo w wydłużaniu czasu do kolejnego nawrotu zaburzenia nastroju (manii, depresji lub mieszanych) u pacjentów z chorobą dwubiegunową typu I. Liczba pacjentów, u których wystąpiły epizody zaburzeń nastroju, wynosiła odpowiednio: 91 (22,5%) w grupie leczonej kwetiapiną, 208 (51,5%) w grupie otrzymującej placebo i 95 (26,1%) w grupie otrzymującej lit. Co istotne, u pacjentów z dobrą początkową odpowiedzią na kwetiapinę, kontynuacja terapii tym lekiem wydłużała czas do nawrotu zaburzeń nastroju w sposób porównywalny do zmiany terapii na lit.¹⁶

Dawkowanie i parametry farmakokinetyczne

Badania kliniczne dowiodły, że kwetiapina podawana dwa razy na dobę jest skuteczna w leczeniu schizofrenii i manii, pomimo stosunkowo krótkiego farmakokinetycznego okresu półtrwania, wynoszącego około 7 godzin. Potwierdzają to dane z badań metodą emisyjnej tomografii pozytonowej (PET), które wykazały, że receptory 5HT2 i D2 są zajęte przez kwetiapinę przez okres do 12 godzin. Należy podkreślić, że bezpieczeństwo i skuteczność działania dawek powyżej 800 mg/dobę nie zostały formalnie ocenione.¹⁷

Bezpieczeństwo kliniczne kwetiapiny

Objawy pozapiramidowe

W krótkotrwałych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość występowania objawów pozapiramidowych była podobna do obserwowanej w grupie placebo. W badaniach dotyczących schizofrenii częstość ta wynosiła 7,8% w grupie kwetiapiny wobec 8,0% w grupie placebo, natomiast w przypadku epizodów manii w chorobie dwubiegunowej – 11,2% dla kwetiapiny i 11,4% dla placebo.¹⁸

W badaniach dotyczących epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej zaobserwowano jednak wyższą częstość objawów pozapiramidowych w grupie leczonej kwetiapiną (8,9%) w porównaniu do placebo (3,8%). Podobnie w badaniach klinicznych dotyczących monoterapii w ciężkich zaburzeniach depresyjnych, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% w grupie stosującej kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu wobec 3,2% w grupie placebo. W badaniu u pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 9,0% w grupie leczonej kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu i 2,3% w grupie placebo.¹⁹

Warto podkreślić, że we wszystkich wskazaniach częstość występowania pojedynczych działań niepożądanych związanych z układem pozapiramidowym (takich jak akatyzja, zaburzenia pozapiramidowe, drżenia, dyskinezja, dystonia, niepokój, mimowolne skurcze mięśni, nadaktywność psychoruchowa i sztywność mięśni) nie przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup.²⁰

Wpływ na masę ciała

W krótkoterminowych badaniach klinicznych (trwających 3-8 tygodni) z ustalonymi dawkami, u pacjentów leczonych kwetiapiną zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie masy ciała. Średni przyrost masy ciała wahał się od 0,8 kg dla dawki dobowej 50 mg do 1,4 kg dla dawki dobowej 600 mg (z mniejszym przyrostem dla dawki dobowej 800 mg), w porównaniu z 0,2 kg u pacjentów otrzymujących placebo.²¹

Odsetek pacjentów leczonych kwetiapiną, u których masa ciała zwiększyła się o ≥7%, wynosił od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% dla dawki dobowej 400 mg (z mniejszym odsetkiem dla dawek dobowych 600 mg i 800 mg), w porównaniu z 3,7% dla pacjentów otrzymujących placebo.²²

W badaniach długoterminowych dotyczących zapobiegania nawrotom zaobserwowano, że u pacjentów leczonych kwetiapiną średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym (trwającym 4-36 tygodni) wynosiło 2,56 kg, a do 48 tygodnia okresu randomizacji wzrosło do 3,22 kg w porównaniu z wartością wyjściową okresu otwartego. Dla porównania, u pacjentów zrandomizowanych do grupy placebo średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,39 kg, a do 48 tygodnia okresu randomizacji osiągnęło 0,89 kg w porównaniu z wartością wyjściową.²³

Wpływ na funkcje tarczycy

Leczenie kwetiapiną wiązało się z zależnym od dawki obniżeniem poziomów hormonów tarczycy. Częstość występowania zmian w stężeniach TSH wynosiła 3,2% w przypadku kwetiapiny w porównaniu z 2,7% w przypadku placebo. Częstość występowania potencjalnie istotnych klinicznie, powiązanych ze sobą zmian w stężeniach zarówno T3 i T4, jak i TSH w tych badaniach była jednak niewielka, a obserwowane zmiany stężeń hormonów tarczycowych nie wiązały się z klinicznymi objawami niedoczynności tarczycy.²⁴

Zmniejszenie stężeń całkowitej i wolnej T4 było największe w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia kwetiapiną, bez dalszego obniżania się wartości podczas długoterminowej terapii. Co istotne, w około 2/3 przypadków przerwanie leczenia kwetiapiną wiązało się z powrotem stężeń całkowitej i wolnej T4 do wartości wyjściowych, niezależnie od czasu trwania leczenia.²⁵

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych, przeprowadzonych wśród pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych mózgowo-naczyniowych na 100 pacjento-lat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niż w grupie otrzymującej placebo.²⁶

Wpływ na układ krwiotwórczy

We wszystkich krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach dotyczących monoterapii u pacjentów z początkową liczbą granulocytów obojętnochłonnych ≥1,5 × 10⁹/l, przynajmniej jednorazowe zmniejszenie liczby neutrofilów poniżej 1,5 × 10⁹/l obserwowano u 1,9% pacjentów leczonych kwetiapiną w porównaniu do 1,3% pacjentów otrzymujących placebo.²⁷

We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z aktywnym komparatorem), u pacjentów z początkową liczbą granulocytów obojętnochłonnych ≥1,5 × 10⁹/l, przynajmniej jednorazowy epizod z liczbą neutrofilów poniżej 1,5 × 10⁹/l stwierdzono u 0,21% pacjentów leczonych kwetiapiną.²⁸

Wpływ na soczewkę oka

W badaniu klinicznym oceniającym potencjał kataraktogenny kwetiapiny (w dawkach 200-800 mg/dobę) w porównaniu z rysperydonem (2-8 mg dziennie) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym, odsetek pacjentów ze zwiększonym stopniem zmętnienia soczewki nie był większy w grupie stosującej kwetiapinę (4%) w porównaniu z grupą otrzymującą rysperydon (10%), przy ekspozycji na lek trwającej co najmniej 21 miesięcy.²⁹

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Badania skuteczności

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny oceniano w 3-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo w leczeniu manii (n=284 pacjentów z USA, w wieku 10-17 lat). U około 45% pacjentów rozpoznano dodatkowo ADHD (zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi). Ponadto przeprowadzono 6-tygodniowe badanie z grupą kontrolną placebo w leczeniu schizofrenii (n=222 pacjentów, w wieku 13-17 lat). Z udziału w obu badaniach wykluczano pacjentów, którzy wcześniej nie reagowali na kwetiapinę.³⁰

Leczenie kwetiapiną rozpoczynano od dawki 50 mg/dobę, którą w 2. dniu zwiększano do 100 mg/dobę. Następnie dawkę dostosowywano do dawki docelowej (mania: 400-600 mg/dobę; schizofrenia: 400-800 mg/dobę), zwiększając ją stopniowo o 100 mg/dobę, przy podawaniu jej w 2-3 dawkach podzielonych.³¹

W badaniu manii różnica średniej zmiany LS (metoda najmniejszych kwadratów) względem wartości wyjściowej w całkowitej skali YMRS (czynny lek minus placebo) wynosiła -5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i -6,56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg/dobę. Odsetek odpowiedzi na leczenie (poprawa w skali YMRS ≥50%) wynosił 64% dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę, 58% dla kwetiapiny w dawce 600 mg/dobę i 37% w grupie placebo.³²

W badaniu schizofrenii różnica średniej zmiany LS względem wartości wyjściowej w całkowitej skali PANSS (czynny lek minus placebo) wynosiła -8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i -9,29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg/dobę. Warto zauważyć, że ani mniejsza (400 mg/dobę), ani większa (800 mg/dobę) dawka kwetiapiny nie przewyższała placebo pod względem odsetka pacjentów z uzyskaną odpowiedzią na leczenie, zdefiniowaną jako ≥30% zmniejszenie wyniku w całkowitej skali PANSS względem wartości wyjściowej. Zarówno w badaniu manii, jak i schizofrenii, większe dawki kwetiapiny były związane z mniejszym odsetkiem odpowiedzi na leczenie.³³

W trzecim krótkoterminowym, kontrolowanym placebo badaniu monoterapii, oceniającym kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, nie wykazano skuteczności leku.³⁴

Należy zaznaczyć, że nie są dostępne dane dotyczące utrzymywania się efektu terapeutycznego oraz zapobiegania nawrotom choroby w tej grupie wiekowej.³⁵

Ocena bezpieczeństwa

W krótkoterminowych badaniach klinicznych kwetiapiny u dzieci i młodzieży, częstość występowania objawów pozapiramidowych w grupie aktywnego leku w porównaniu z grupą placebo wynosiła odpowiednio: 12,9% vs 5,3% w badaniu dotyczącym schizofrenii, 3,6% vs 1,1% w badaniu manii w chorobie dwubiegunowej oraz 1,1% vs 0% w badaniu depresji w chorobie dwubiegunowej.³⁶

Częstość występowania przyrostu masy ciała ≥7% w stosunku do wartości wyjściowej w grupie aktywnego leku w porównaniu z placebo wynosiła: 17% vs 2,5% w badaniach schizofrenii i manii w chorobie dwubiegunowej oraz 13,7% vs 6,8% w badaniu depresji w chorobie dwubiegunowej.³⁷

W odniesieniu do zdarzeń związanych z samobójstwem, częstość ich występowania w grupie aktywnego leku w porównaniu z grupą placebo wynosiła: 1,4% vs 1,3% w badaniu schizofrenii, 1,0% vs 0% w badaniu manii w chorobie dwubiegunowej oraz 1,1% vs 0% w badaniu depresji w chorobie dwubiegunowej. W dodatkowym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia w badaniu depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej odnotowano 2 dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u 2 pacjentów, przy czym jeden z tych pacjentów w momencie zdarzenia był leczony kwetiapiną.³⁸

Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Długoterminowe bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny oceniano w 26-tygodniowym, otwartym przedłużeniu badań krótkotrwałych (n=380 pacjentów), w którym stosowano zmienne dawkowanie kwetiapiny w zakresie 400-800 mg/dobę. U dzieci i młodzieży zaobserwowano zwiększenie ciśnienia krwi, a także zwiększony apetyt, objawy pozapiramidowe i podwyższenie stężenia prolaktyny w surowicy – działania te występowały częściej niż u osób dorosłych.³⁹

W ocenie masy ciała, po skorygowaniu względem prawidłowego wzrostu w dłuższym okresie czasu, jako miarę istotnej klinicznie zmiany zastosowano zwiększenie wskaźnika masy ciała (BMI) o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego względem wartości wyjściowej. Kryterium to spełniło 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.⁴⁰