Właściwości farmakokinetyczne
Kapizen 10 mg

Właściwości farmakokinetyczne lerkanidypiny

Lerkanidypina stanowi substancję aktywną produktu leczniczego KAPIZEN, dostępnego w postaci tabletek powlekanych zawierających 10 mg lub 20 mg lerkanidypiny chlorowodorku (co odpowiada odpowiednio 9,4 mg i 18,8 mg lerkanidypiny). Farmakokinetyka lerkanidypiny wykazuje pewne charakterystyczne cechy, które mają istotne znaczenie kliniczne i wpływają na skuteczność terapeutyczną.¹

Wchłanianie i biodostępność

Po podaniu doustnym lerkanidypina jest całkowicie wchłaniana z przewodu pokarmowego. Przy dawkach 10-20 mg substancja osiąga maksymalne stężenia w osoczu krwi wynoszące odpowiednio 3,3 ng/ml ± 2,09 i 7,66 ng/ml ± 5,9. Stężenia szczytowe obserwuje się po około 1,5-3 godzinach od momentu podania.²

Istotną cechą farmakokinetyki lerkanidypiny jest intensywny metabolizm pierwszego przejścia, który znacząco ogranicza biodostępność substancji. Całkowita biodostępność lerkanidypiny po podaniu doustnym pacjentom po posiłku wynosi około 10%, natomiast u zdrowych ochotników pozostających na czczo wartość ta ulega dalszemu zmniejszeniu do około 1/3 tej wartości.³

Szczególnie istotny jest wpływ posiłków na wchłanianie lerkanidypiny. Dostępność biologiczna leku wzrasta aż 4-krotnie, gdy jest on przyjmowany do 2 godzin po posiłku bogatotłuszczowym. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie lerkanidypiny przed posiłkami, aby uniknąć znacznej zmienności wchłaniania.⁴

Charakterystyka enancjomerów

Lerkanidypina występuje w postaci dwóch enancjomerów, które wykazują zbliżoną charakterystykę farmakokinetyczną. Oba enancjomery mają podobny profil stężeń w osoczu, a czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia jest identyczny. Warto jednak zauważyć, że S-enancjomer charakteryzuje się nieco wyższymi wartościami parametrów farmakokinetycznych – maksymalne stężenie w osoczu oraz AUC są przeciętnie 1,2-krotnie większe dla tego enancjomeru. Okresy półtrwania w fazie eliminacji obu enancjomerów są natomiast bardzo zbliżone.⁵

Co istotne, badania nie wykazały interkonwersji enancjomerów in vivo, co oznacza, że nie zachodzi wzajemne przekształcanie się form enancjomerycznych.⁶

Dystrybucja

Lerkanidypina charakteryzuje się szybką i rozległą dystrybucją z osocza do tkanek i narządów organizmu. Substancja wykazuje bardzo wysokie powinowactwo do białek osocza – stopień wiązania przekracza 98%. Ta cecha ma istotne znaczenie kliniczne, szczególnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, u których obserwuje się obniżone stężenie białek osocza. W takich przypadkach może dochodzić do zwiększenia stężenia niezwiązanej, aktywnej farmakologicznie frakcji leku.⁷

Szczególnie charakterystyczną cechą lerkanidypiny jest silne wiązanie z lipidami błon komórkowych, co przyczynia się do wydłużonego działania terapeutycznego, pomimo relatywnie krótkiego okresu półtrwania w osoczu.⁸

Metabolizm

Lerkanidypina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu, głównie przy udziale izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450. W wyniku procesów biotransformacji powstają głównie nieaktywne metabolity. Jest to na tyle efektywny proces, że w moczu i kale nie stwierdza się obecności niezmienionej substancji macierzystej. Około 50% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci metabolitów.⁹

Badania in vitro z wykorzystaniem mikrosomów wątroby ludzkiej wykazały, że lerkanidypina może wykazywać pewien stopień hamowania izoenzymów CYP3A4 i CYP2D6, przy czym efekt ten obserwowano przy stężeniach odpowiednio 160- i 40-krotnie wyższych niż maksymalne stężenia osiągane w osoczu po podaniu dawki 20 mg.¹⁰

Dane kliniczne z badań interakcji u ludzi wskazują, że lerkanidypina nie wpływa na stężenia osoczowe midazolamu (typowego substratu CYP3A4) ani metoprololu (typowego substratu CYP2D6). W związku z tym, przy stosowaniu zalecanych dawek terapeutycznych nie należy oczekiwać istotnego klinicznie hamowania biotransformacji leków metabolizowanych przez izoenzymy CYP3A4 i CYP2D6.¹¹

Eliminacja

Eliminacja lerkanidypiny z organizmu odbywa się głównie poprzez procesy biotransformacji. Średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi 8-10 godzin. Pomimo relatywnie krótkiego okresu półtrwania, działanie terapeutyczne leku utrzymuje się przez 24 godziny, co jest związane z silnym wiązaniem lerkanidypiny z lipidami błon komórkowych.¹²

Przy wielokrotnym podawaniu leku nie obserwuje się kumulacji substancji w organizmie.¹³

Charakterystyka liniowości

Lerkanidypina wykazuje farmakokinetykę nieliniową, co oznacza, że stężenia leku w osoczu nie są wprost proporcjonalne do podanej dawki. Obserwacja ta ma istotne implikacje kliniczne. Przy podaniu dawek 10, 20 lub 40 mg, maksymalne stężenia w osoczu występują w stosunku 1:3:8, natomiast pole powierzchni pod krzywymi zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) w stosunku 1:4:18.¹⁴

Ten nieliniowy charakter farmakokinetyki wskazuje na postępujące wysycenie metabolizmu pierwszego przejścia przy wzrastających dawkach, co skutkuje nieproporcjonalnym wzrostem biodostępności wraz ze zwiększeniem dawki.¹⁵

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Charakterystyka farmakokinetyczna lerkanidypiny w wybranych grupach pacjentów wymaga szczególnej uwagi ze względu na potencjalne implikacje kliniczne:

• Pacjenci w podeszłym wieku – farmakokinetyka zbliżona do obserwowanej w ogólnej populacji pacjentów¹⁶
• Pacjenci z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek – parametry farmakokinetyczne nie odbiegają istotnie od wartości obserwowanych w populacji ogólnej¹⁷
• Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub poddawani dializoterapii – obserwuje się znacząco wyższe (o około 70%) stężenia leku w porównaniu do populacji ogólnej¹⁸
• Pacjenci z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby – farmakokinetyka zbliżona do obserwowanej w ogólnej populacji pacjentów¹⁹
• Pacjenci z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby – prawdopodobnie zwiększona ogólna biodostępność lerkanidypiny ze względu na intensywny metabolizm wątrobowy substancji²⁰

Wpływ pokarmu na farmakokinetykę

Szczególną uwagę należy zwrócić na istotny wpływ spożywanych posiłków na biodostępność lerkanidypiny. Jak wspomniano wcześniej, dostępność biologiczna leku wzrasta aż 4-krotnie, gdy jest on przyjmowany do 2 godzin po posiłku bogatotłuszczowym. Z tego powodu, aby zmniejszyć zmienność farmakokinetyczną, zaleca się przyjmowanie lerkanidypiny przed posiłkami.²¹