Właściwości farmakokinetyczne leku Juzimette (sytagliptyna + metformina)

W badaniu biorównoważności z udziałem osób zdrowych wykazano, że produkt złożony Juzimette (sytagliptyna + metformina) w postaci tabletek jest biologicznie równoważny równoczesnemu podawaniu sytagliptyny i metforminy chlorowodorku w postaci oddzielnych tabletek.¹

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Wchłanianie sytagliptyny

Po doustnym podaniu dawki 100 mg osobom zdrowym, sytagliptyna ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (mediana t_max) w ciągu 1-4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 μM•h, a C_max 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny wynosi około 87%. Istotną właściwością farmakokinetyczną jest fakt, że przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na jej farmakokinetykę, co oznacza, że lek może być podawany z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.²

Osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. W przypadku C_max i C_24h nie stwierdzono ścisłej proporcjonalności wobec dawki – wzrost C_max był większy niż zależny od dawki, natomiast wzrost C_24h był mniejszy niż wynikałoby to z proporcjonalności dawkowania.³

Dystrybucja sytagliptyny

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Istotną cechą farmakokinetyczną sytagliptyny jest niewielki stopień wiązania z białkami osocza – frakcja związana odwracalnie z białkami osocza wynosi zaledwie 38%.⁴

Metabolizm sytagliptyny

Sytagliptyna jest eliminowana głównie z moczem w postaci niezmienionej, a jej metabolizm ma drugorzędne znaczenie w procesie eliminacji. Około 79% sytagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych, które prawdopodobnie nie odpowiadają za działanie sytagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu.⁵

Badania in vitro wskazują, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ani 2B6, ani induktorem CYP3A4 i CYP1A2, co potwierdzono w badaniach in vitro.⁶

Eliminacja sytagliptyny

Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny osobom zdrowym, praktycznie cała podana dawka radioaktywna (100%) była eliminowana z kałem (13%) lub moczem (87%) w ciągu tygodnia od podania. Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t_½) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega kumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosi około 350 mL/min.⁷

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie poprzez wydalanie przez nerki z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji leku przez nerki, choć jego znaczenie kliniczne w tym procesie nie zostało w pełni ustalone. Sytagliptyna jest również substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji nerkowej, jednak cyklosporyna (inhibitor glikoproteiny p) nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny. Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 ani PEPT1/2.⁸

W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC₅₀=160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM), w stężeniach istotnych terapeutycznie w osoczu. W badaniu klinicznym sytagliptyna wykazała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co wskazuje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.⁹

Charakterystyka farmakokinetyczna sytagliptyny w grupach szczególnych

Farmakokinetyka sytagliptyny u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 jest na ogół podobna.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzono badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Dodatkowo wpływ zaburzenia czynności nerek na właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz różnym stopniem niewydolności nerek oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej.¹¹

W porównaniu do zdrowych osób z grupy kontrolnej, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około:

• 1,2-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min)
• 1,6-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min)
• około 2-krotnie u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min)
• około 4-krotnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 mL/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek

<sup data-drug="Juzimette" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min). […] U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 12

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek i pierwszym stopniem umiarkowanych zaburzeń (GFR ≥ 45 mL/min) zwiększenie nie jest klinicznie znaczące, więc dostosowanie dawki nie jest konieczne.¹³

Sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy – około 13,5% w ciągu 3-4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednakże ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. ^{9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednakże ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>15}

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny u osób w podeszłym wieku. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych.¹⁶

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku < 10 lat.<sup data-drug="Juzimette" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 17

Inne charakterystyczne grupy pacjentów

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Na podstawie analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazach I i II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.¹⁸

Właściwości farmakokinetyczne metforminy

Wchłanianie metforminy

Po doustnym podaniu metforminy, maksymalne stężenie w osoczu (t_max) jest osiągane po około 2,5 godziny. Biodostępność bezwzględna tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u zdrowych osób około 50-60%. Po podaniu doustnym, niewchłonięta część dawki odzyskana z kału stanowi 20-30% podanej dawki.¹⁹

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym charakteryzuje się wysycalnością i niepełnym przebiegiem. Przypuszcza się, że farmakokinetyka wchłaniania metforminy ma charakter nieliniowy. Przy stosowaniu zwykle zalecanych dawek i schematów podawania metforminy, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane po upływie 24-48 godzin po podaniu dawki i na ogół nie przekraczają 1 μg/mL. W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (C_max) nie przekraczało 5 μg/mL, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek.²⁰

Przyjmowanie pokarmów wpływa na wchłanianie metforminy, powodując:

• zmniejszenie stopnia wchłaniania
• niewielkie opóźnienie wchłaniania
• obniżenie szczytowego stężenia w osoczu o 40% (po dawce 850 mg)
• zmniejszenie wartości AUC o 25%
• wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego o 35 minut

Znaczenie kliniczne tych obserwacji pozostaje nieustalone.²¹

Dystrybucja metforminy

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Lek przenika do erytrocytów, przy czym maksymalne stężenie metforminy we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje w przybliżeniu w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji (V_d) mieści się w zakresie 63-276 L.²²

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono metabolitów metforminy.²³

Eliminacja metforminy

Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 mL/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. W przypadku upośledzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania eliminacji i w konsekwencji do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu. ^{400 mL/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku upośledzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy w osoczu.”>24}