Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Produkt leczniczy Juzimette, zawierający sytagliptynę i metforminę, został przebadany pod kątem interakcji farmakokinetycznych między jego składnikami aktywnymi. Równoczesne podawanie dawek wielokrotnych sytagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) i metforminy (1000 mg dwa razy na dobę) pacjentom z cukrzycą typu 2 nie zmieniało w istotny sposób farmakokinetyki żadnej z tych substancji czynnych.¹

Należy zauważyć, że dla samego produktu leczniczego Juzimette nie przeprowadzono kompleksowych badań dotyczących interakcji z innymi lekami. Dostępne są jednak dane z badań przeprowadzonych dla poszczególnych substancji czynnych – sytagliptyny i metforminy, które umożliwiają ocenę potencjalnych interakcji.²

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Interakcje z alkoholem

Spożywanie alkoholu podczas leczenia produktem Juzimette jest niezalecane ze względu na zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej. Ryzyko to jest szczególnie wysokie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.³

Alkohol może nasilać działanie metforminy na metabolizm mleczanów, co może prowadzić do kumulacji kwasu mlekowego w organizmie. Ten stan może być potencjalnie zagrażający życiu, dlatego pacjenci powinni być szczegółowo poinformowani o konieczności unikania spożywania alkoholu podczas terapii.

Interakcje ze środkami kontrastowymi zawierającymi jod

Stosowanie produktu leczniczego Juzimette należy przerwać przed badaniem radiologicznym z zastosowaniem jodowych środków kontrastowych lub podczas takiego badania. Nie wolno wznawiać stosowania leku przez co najmniej 48 godzin po badaniu. Wznowienie terapii możliwe jest dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna.⁴

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania

Leki wpływające na czynność nerek

Niektóre produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystny wpływ na czynność nerek, co zwiększa ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Do tych leków należą:

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2
• Inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE)
• Antagoniści receptora angiotensyny II
• Leki moczopędne, szczególnie pętlowe

W przypadku rozpoczynania stosowania lub stosowania wyżej wymienionych produktów leczniczych w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek.⁵

Inhibitory transporterów nerkowych

Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które wpływają na wspólny układ transportu w kanalikach nerkowych biorących udział w wydalaniu metforminy przez nerki, może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę oraz ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Do tej grupy należą:

• Inhibitory transportera kationów organicznych 2 (OCT2)
• Inhibitory transportera usuwania wielu leków i toksyn (MATE), takie jak:
  • Ranolazyna
  • Wandetanib
  • Dolutegrawir
  • Cymetydyna

Przy jednoczesnym stosowaniu tych leków należy rozważyć:

• Korzyści i zagrożenia związane z równoczesnym leczeniem
• Ścisłe monitorowanie kontroli glikemii
• Dostosowanie dawki w ramach zalecanego dawkowania
• Ewentualne zmiany w schemacie leczenia cukrzycy

Monitorowanie pacjenta w takiej sytuacji powinno być szczególnie dokładne.⁶

Leki wpływające na stężenie glukozy

Niektóre produkty lecznicze wykazują aktywność hiperglikemiczną, co może wymagać dostosowania dawkowania Juzimette:

• Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo)
• Agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych
• Diuretyki

Podczas terapii tymi lekami zaleca się częstszą kontrolę stężenia glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia. W razie konieczności należy dostosować dawkę Juzimette w trakcie leczenia innym produktem leczniczym i po jego odstawieniu.⁷

Z kolei inhibitory ACE mogą obniżać stężenie glukozy we krwi. W takim przypadku również może być konieczne dostosowanie dawki leku przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia inhibitorem ACE i podczas jego odstawiania.⁸

Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę

Dane z badań w warunkach in vitro oraz dane kliniczne wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji w następstwie jednoczesnego podania innych produktów leczniczych z sytagliptyną jest niewielkie.⁹

Wpływ enzymów CYP na metabolizm sytagliptyny

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, metabolizm przy udziale CYP3A4 ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny.¹⁰

Metabolizm może mieć bardziej istotny wpływ na eliminację sytagliptyny w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD). Z tego powodu silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u tych pacjentów. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzenia czynności nerek nie był jednak oceniany w badaniach klinicznych.¹¹

Transport sytagliptyny

Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych 3 (OAT3).¹²

Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo.¹³

Interakcje z cyklosporyną

Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cₘₐₓ sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano za istotne klinicznie.¹⁴

Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie w wyniku interakcji z cyklosporyną. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p.¹⁵

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze

Interakcje z digoksyną

Sytagliptyna wykazuje niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cₘₐₓ o 18%.¹⁶

Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny. Jednakże w przypadku jednoczesnego stosowania sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną.¹⁷

Wpływ na izoenzymy CYP450

Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki następujących leków:

• Metformina
• Gliburyd
• Symwastatyna
• Rozyglitazon
• Warfaryna
• Doustne środki antykoncepcyjne

Powyższe wyniki wskazują na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (OCT) w warunkach in vivo.¹⁸

Sytagliptyna w warunkach in vivo może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹⁹

Tabela interakcji produktu leczniczego Juzimette