Właściwości farmakodynamiczne

Produkt leczniczy Juzimette to preparat złożony zawierający dwa leki przeciwcukrzycowe o komplementarnych mechanizmach działania, których połączenie zapewnia lepszą kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. W skład preparatu wchodzi sytagliptyna, będąca inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), oraz metforminy chlorowodorek, należący do leków z grupy biguanidów. Produkt został sklasyfikowany w grupie farmakoterapeutycznej jako złożony doustny lek hipoglikemizujący (kod ATC: A10BD07).¹

Mechanizm działania sytagliptyny

Sytagliptyna jest aktywnym, silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4) stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2. Jej działanie polega na wzmacnianiu efektu inkretyn poprzez hamowanie enzymu DPP-4, co prowadzi do zwiększenia stężenia dwóch znanych czynnych inkretyn – glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) oraz zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP).²

Inkretyny stanowią istotną część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Ich działanie uzależnione jest od stężenia glukozy we krwi. W przypadku prawidłowego lub podwyższonego stężenia glukozy, GLP-1 i GIP zwiększają syntezę insuliny oraz uwalnianie jej z komórek beta trzustki. Dodatkowo GLP-1 obniża wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie. Co istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii, gdy stężenie glukozy we krwi jest niskie, mechanizm ten nie powoduje wzmocnienia uwalniania insuliny ani hamowania wydzielania glukagonu.³

Sytagliptyna charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec enzymu DPP-4 i w stężeniach stosowanych terapeutycznie nie wykazuje istotnego hamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 lub DPP-9. Pod względem struktury chemicznej i działania farmakologicznego różni się od analogów GLP-1, insuliny, pochodnych sulfonylomocznika, meglitynidów, biguanidów, agonistów receptorów PPARγ, inhibitorów alfa-glukozydazy oraz analogów amyliny.⁴

Interakcje komponentów leku

Badania przeprowadzone na zdrowych ochotnikach wykazały, że sama sytagliptyna zwiększa stężenia aktywnej postaci GLP-1, natomiast sama metformina zwiększa w podobnym stopniu stężenia zarówno aktywnej postaci, jak i całkowitego GLP-1. Jednoczesne podawanie obu substancji wywiera efekt addytywny na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Co ciekawe, tylko sytagliptyna powoduje zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, podczas gdy metformina nie wykazuje takiego działania.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Monoterapia sytagliptyną

Dane kliniczne potwierdzają, że sytagliptyna stosowana w monoterapii istotnie poprawia kontrolę glikemii u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Efekt terapeutyczny objawia się obniżeniem stężenia hemoglobiny glikowanej (HbA1c) oraz stężenia glukozy zarówno na czczo, jak i po posiłku. Szybkość działania terapeutycznego jest znacząca, gdyż obniżenie stężenia glukozy w osoczu na czczo odnotowywano już po 3 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Co istotne, monoterapia sytagliptyną nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii w porównaniu z placebo, a także nie powoduje przyrostu masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych.⁶

Dodatkowo zaobserwowano pozytywny wpływ sytagliptyny na funkcję komórek beta trzustki, co potwierdzono poprawą wartości markerów zastępczych, takich jak wskaźniki modelu oceny homeostazy HOMA-β, stosunek stężeń proinsuliny do insuliny oraz reaktywność komórek beta w teście tolerancji glukozy z częstym pobieraniem próbek.⁷

Terapia skojarzona sytagliptyny z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę do już prowadzonego leczenia metforminą. Wyniki wykazały istotną poprawę parametrów glikemii w grupie, w której dodano sytagliptynę w porównaniu z grupą placebo. Co ważne z klinicznego punktu widzenia, dodanie sytagliptyny nie powodowało zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym, a częstość występowania hipoglikemii była podobna jak w grupie placebo.⁸

W innym, 24-tygodniowym badaniu czynnikowym z grupą kontrolną placebo, oceniano efektywność początkowego leczenia skojarzonego sytagliptyną (50 mg dwa razy na dobę) z metforminą (500 mg lub 1000 mg dwa razy na dobę). Wyniki potwierdziły, że terapia skojarzona prowadzi do istotnej poprawy parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych kombinacją sytagliptyny z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych jedynie metforminą lub przyjmujących placebo. U pacjentów leczonych wyłącznie sytagliptyną nie zaobserwowano zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym. Co istotne, częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich badanych grupach.⁹

Terapia potrójna: sytagliptyna z metforminą i pochodną sulfonylomocznika

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do schematu leczenia glimepirydem (stosowanym w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Wyniki wykazały, że dodanie sytagliptyny do kombinacji glimepirydu i metforminy prowadziło do istotnej poprawy parametrów glikemii. Należy jednak zwrócić uwagę, że u pacjentów leczonych sytagliptyną zaobserwowano umiarkowany przyrost masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.¹⁰

Terapia potrójna: sytagliptyna z metforminą i agonistą receptora PPARγ

Przeprowadzono również 26-tygodniowe badanie z grupą kontrolną placebo, mające na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Wykazano, że dodanie sytagliptyny do tej kombinacji prowadziło do istotnej poprawy parametrów glikemii. W badanej grupie pacjentów zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była zbliżona zarówno u osób leczonych sytagliptyną, jak i przyjmujących placebo. Również częstość występowania hipoglikemii nie różniła się istotnie między badanymi grupami.¹¹

Terapia skojarzona: sytagliptyna z metforminą i insuliną

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez co najmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez metforminy (w dawce ≥1500 mg). U pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny na dobę. Natomiast u pacjentów stosujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostki insuliny na dobę.¹²

W badaniu tym 73% pacjentów otrzymywało również metforminę. Wyniki wykazały, że dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. Nie zaobserwowano przy tym istotnej zmiany masy ciała w żadnej z badanych grup w porównaniu z poziomem wyjściowym.¹³