Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Jansitin 100 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Jansitin

W ramach kompleksowej oceny bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny, substancji czynnej leku Jansitin, przeprowadzono szereg badań przedklinicznych na różnych gatunkach zwierząt. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących potencjalnej toksyczności narządowej, genotoksyczności, karcynogenności oraz wpływu na reprodukcję.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

W badaniach na gryzoniach wykazano, że sytagliptyna może wywierać toksyczne działanie na wątrobę i nerki, jednak wyłącznie przy narażeniu ustrojowym znacznie przekraczającym poziom ekspozycji u ludzi. Efekty toksyczne obserwowano przy narażeniu przekraczającym 58-krotnie poziom ekspozycji terapeutycznej u ludzi, natomiast przy narażeniu 19-krotnie wyższym nie stwierdzono żadnego wpływu na te narządy, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.²

U szczurów zaobserwowano nieprawidłowości dotyczące siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną. Co istotne, w badaniu trwającym 14 tygodni nie stwierdzono takich zmian przy 58-krotnym narażeniu w stosunku do ludzi. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

Efekty neurologiczne i mięśniowe u psów

W badaniach na psach, przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym dawki stosowane klinicznie, zaobserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie nerwów. Obserwowano następujące objawy:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem
• Nadmierne ślinienie się
• Pieniste wymioty
• Ataksja (zaburzenia koordynacji ruchowej)
• Drżenie
• Ograniczenie aktywności
• Zgarbiona postawa

Dodatkowo, w badaniach histologicznych u psów stwierdzono nieznaczne lub niewielkie zwyrodnienie mięśni szkieletowych przy ekspozycji przekraczającej około 23-krotnie narażenie u ludzi. Co istotne, nie zaobserwowano powyższych efektów neurologicznych ani mięśniowych przy narażeniu 6-krotnie wyższym od ekspozycji terapeutycznej u ludzi, co potwierdza odpowiedni margines bezpieczeństwa.⁵

Genotoksyczność i karcynogenność

W przeprowadzonych badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksycznego działania sytagliptyny, co jest istotnym aspektem profilu bezpieczeństwa leku.⁶

Ocena potencjału karcynogennego wykazała, że sytagliptyna nie ma działania rakotwórczego u myszy. Natomiast u szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u ludzi.⁷

Wykazano korelację między działaniem hepatotoksycznym sytagliptyny a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie wtórna do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne w odniesieniu do bezpieczeństwa stosowania u ludzi.⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój płodu

Przeprowadzone badania nie wykazały niepożądanego wpływu sytagliptyny na płodność samic i samców szczurów, którym podawano lek przed kryciem i w trakcie krycia.⁹

W badaniu dotyczącym rozwoju przed- i pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie powodowała żadnych działań niepożądanych, co dodatkowo potwierdza jej bezpieczeństwo w kontekście rozrodczości.¹⁰

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi.¹¹

U królików zaobserwowano toksyczny wpływ na organizm matki przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹²

Przenikanie do mleka

Istotną obserwacją z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet karmiących piersią jest fakt, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów. Wskaźnik stężenia w mleku w stosunku do osocza wynosi 4:1, co wskazuje na wysokie przenikanie substancji do pokarmu.¹³

Wnioski z badań przedklinicznych

Na podstawie przedstawionych danych przedklinicznych można stwierdzić, że sytagliptyna wykazuje korzystny profil bezpieczeństwa z szerokim marginesem terapeutycznym. Efekty toksyczne obserwowano wyłącznie przy dawkach wielokrotnie przekraczających ekspozycję terapeutyczną u ludzi. Brak działania genotoksycznego oraz szerokie marginesy bezpieczeństwa w odniesieniu do hepatotoksyczności, nefrotoksyczności i potencjalnych efektów neurologicznych wskazują na niskie ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych przy stosowaniu leku Jansitin w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹⁴