Mechanizm działania sytagliptyny

Jansitin (sytagliptyna) należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących określanych jako inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Jego działanie wiąże się bezpośrednio z modulacją aktywności hormonów inkretynowych, które pełnią kluczową rolę w fizjologicznej regulacji homeostazy glukozy.¹

Hormony inkretynowe, głównie glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP), są wydzielane w przewodzie pokarmowym przez cały dzień, ze szczególnym nasileniem po spożyciu posiłku. W warunkach fizjologicznych inkretyny stanowią integralną część endogennego systemu kontrolującego gospodarkę węglowodanową organizmu.²

Mechanizm działania sytagliptyny polega na hamowaniu aktywności enzymu DPP-4, który w normalnych warunkach powoduje szybką hydrolizę i inaktywację hormonów inkretynowych. Blokując ten proces, sytagliptyna prowadzi do zwiększenia stężenia aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi.³

Fizjologiczne działanie inkretyn w regulacji glikemii

Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 i GIP wywierają następujące działania:⁴

• Zwiększają syntezę insuliny i stymulują jej uwalnianie z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z udziałem cyklicznego AMP
• Zwiększają reaktywność komórek beta i pobudzają biosyntezę oraz sekrecję insuliny, co wykazano w zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2⁵
• Zwiększają wychwyt glukozy w tkankach poprzez działanie zwiększonego stężenia insuliny⁶
• GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki⁷

Jednoczesne zmniejszenie stężenia glukagonu i zwiększenie stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia produkcji glukozy w wątrobie, co skutkuje obniżeniem glikemii.⁸

Glukozależny charakter działania inkretyn

Szczególnie istotną cechą mechanizmu działania sytagliptyny jest glukozależność efektu inkretynowego. Oznacza to, że:⁹

• Przy niskim stężeniu glukozy we krwi nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny ani zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1
• Stymulacja wydzielania insuliny zarówno przez GLP-1, jak i GIP, nasila się wraz ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych¹⁰
• GLP-1 nie zaburza fizjologicznej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię¹¹

Ten glukozależny mechanizm działania sytagliptyny istotnie różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny niezależnie od stężenia glukozy, co może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych.¹²

Selektywność inhibicji enzymatycznej

Sytagliptyna charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec enzymu DPP-4, będąc jego silnym inhibitorem. W stężeniach terapeutycznych nie hamuje aktywności blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 i DPP-9, co może mieć znaczenie dla profilu bezpieczeństwa leku.¹³

Interakcje farmakodynamiczne z metforminą

Badania farmakodynamiczne wykazały, że jednoczesne podawanie sytagliptyny i metforminy wywiera addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1:¹⁴

• Sytagliptyna samodzielnie zwiększa stężenie aktywnej postaci GLP-1
• Metformina samodzielnie zwiększa w podobnym stopniu stężenie zarówno aktywnej postaci, jak i całkowitego GLP-1
• Terapia skojarzona sytagliptyną i metforminą wywołuje addytywny wzrost stężenia aktywnej postaci GLP-1

Ponadto stwierdzono, że sytagliptyna powoduje zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, podczas gdy metformina nie wykazuje takiego działania.¹⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Sytagliptyna wykazuje skuteczność w poprawie kontroli glikemii zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.¹⁶

Skuteczność w monoterapii

Przeprowadzono dwa kluczowe badania kliniczne oceniające skuteczność i bezpieczeństwo sytagliptyny w monoterapii, trwające odpowiednio 18 i 24 tygodnie. Wykazano, że leczenie sytagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę powoduje istotną poprawę następujących parametrów w porównaniu z placebo:¹⁷

• Wartości hemoglobiny glikowanej (HbA1c)
• Stężenia glukozy na czczo w osoczu krwi (FPG)
• Stężenia glukozy 2 godziny po posiłku (2-hour PPG)

Obserwowano również korzystny wpływ leku na funkcję komórek beta trzustki, co odzwierciedlała poprawa następujących markerów:¹⁸

• HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β) – wskaźnik oceniający funkcję komórek beta
• Stosunek proinsuliny do insuliny – marker efektywności przetwarzania proinsuliny
• Wskaźniki reaktywności komórek beta oceniane na podstawie testów tolerancji glukozy po posiłku z wysoką częstotliwością pobierania próbek

Istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa terapii jest to, że częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była porównywalna z obserwowaną w grupie placebo.¹⁹

W odniesieniu do wpływu na masę ciała, w obu badaniach stosowanie sytagliptyny nie powodowało jej zwiększenia względem wartości wyjściowych, podczas gdy w grupie placebo obserwowano niewielkie zmniejszenie masy ciała.²⁰

Skuteczność w leczeniu skojarzonym

Terapia skojarzona z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym wykazano, że sytagliptyna w jednorazowej dawce dobowej 100 mg jako składnik leczenia skojarzonego z metforminą istotnie poprawiała parametry glikemii w porównaniu z placebo. Zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych była porównywalna między grupą otrzymującą sytagliptynę a grupą placebo. Częstość występowania hipoglikemii była podobna w obu grupach terapeutycznych.²¹

Terapia skojarzona z pioglitazonem

Podobnie w 24-tygodniowym badaniu oceniającym skuteczność sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do leczenia pioglitazonem, zaobserwowano istotną poprawę parametrów glikemicznych. Nie stwierdzono istotnych różnic w zakresie zmiany masy ciała ani częstości występowania hipoglikemii między grupą otrzymującą sytagliptynę a grupą placebo.²²

Terapia skojarzona z glimepirydem

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną otrzymującą placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem w monoterapii lub glimepirydem w skojarzeniu z metforminą. Dodanie sytagliptyny wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy ciała w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.²³

Terapia potrójna z pioglitazonem i metforminą

Przeprowadzono 26-tygodniowe badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo, którego celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Trójlekowy schemat terapeutyczny prowadził do istotnej poprawy parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo, podobnie jak częstość występowania hipoglikemii.²⁴

Terapia skojarzona z insuliną

W 24-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez co najmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez niej (w dawce co najmniej 1500 mg). Średnia dawka dobowa insuliny wynosiła:²⁵

• 70,9 jednostek/dobę u pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową
• 44,3 jednostek/dobę u pacjentów przyjmujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania)

Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.²⁶

Leczenie początkowe – terapia skojarzona z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, dotyczącym leczenia początkowego, oceniano skuteczność sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę). Wykazano istotną poprawę parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków.²⁷

W kontekście wpływu na masę ciała zaobserwowano, że:²⁸

• Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych wyłącznie metforminą lub przyjmujących placebo
• U pacjentów leczonych wyłącznie sytagliptyną nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym

Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach terapeutycznych.²⁹

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Sytagliptyna, substancja czynna produktu leczniczego Jansitin, należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory peptydazy dipeptydylowej 4 (DPP-4).³⁰

Kod ATC: A10BH01³¹