Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Sytagliptyna, substancja czynna produktu leczniczego Jansitin, wykazuje specyficzny profil farmakokinetyczny, który determinuje jej skuteczność terapeutyczną w leczeniu cukrzycy typu 2. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane dotyczące losów leku w organizmie, które są istotne z perspektywy praktyki klinicznej.¹

Wchłanianie

Po doustnym podaniu dawki 100 mg osobom zdrowym, sytagliptyna jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego. Stężenie maksymalne (Cmax) w osoczu krwi osiąga w ciągu 1 do 4 godzin po podaniu (mediana Tmax). Wartość średniego osoczowego AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr, natomiast Cmax osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%.²

Istotną z perspektywy praktyki klinicznej informacją jest fakt, że przyjmowanie sytagliptyny podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na jej farmakokinetykę. W związku z tym Jansitin może być podawany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od posiłków, co zwiększa komfort terapii dla pacjentów.³

W zakresie zależności parametrów farmakokinetycznych od dawki, obserwuje się, że osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się w sposób proporcjonalny do dawki leku. Natomiast dla parametrów Cmax i C24h nie stwierdzono ścisłej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax jest większy niż wynikałoby to z proporcjonalnego zwiększenia dawki, a wzrost C24h jest mniejszy niż proporcjonalny do dawki.⁴

Dystrybucja

Sytagliptyna charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji. Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Jest to wartość znacznie przekraczająca objętość wody ustrojowej, co sugeruje dobrą penetrację leku do tkanek.⁵

Istotnym parametrem wpływającym na dystrybucję leku jest stopień wiązania z białkami osocza. W przypadku sytagliptyny frakcja związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest niska i wynosi 38%. Tak niski stopień wiązania z białkami osocza zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na poziomie wypierania z połączeń białkowych.⁶

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny ma drugorzędne znaczenie w jej eliminacji z organizmu. Lek jest głównie wydalany z moczem w postaci niezmienionej – około 79% sytagliptyny wydalane jest przez nerki w formie niezmienionej.⁷

Badania z wykorzystaniem znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny wykazały, że około 16% dawki radioaktywnej jest wydalane w postaci metabolitów sytagliptyny. Zidentyfikowano sześć metabolitów, które występują w stężeniach śladowych i nie odpowiadają za działanie hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi.⁸

W badaniach in vitro wykazano, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Co istotne, sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: 3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 oraz nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co zmniejsza ryzyko interakcji farmakokinetycznych na poziomie układu cytochromu P450.⁹

Eliminacja

Eliminacja sytagliptyny zachodzi głównie przez nerki z udziałem mechanizmu aktywnego wydzielania kanalikowego. W badaniach z wykorzystaniem znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny wykazano, że około 100% podanej dawki radioaktywnej wydalane jest w ciągu jednego tygodnia od podania, przy czym 87% z moczem, a 13% z kałem.¹⁰

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t₁/₂) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Sytagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji przy podawaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy leku wynosi około 350 mL/min, co wskazuje na aktywny proces wydzielania kanalikowego.¹¹

Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji leku przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sytagliptyny nie zostało jednak ostatecznie ustalone. Lek jest również substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji nerkowej. Warto zauważyć, że cyklosporyna, będąca inhibitorem glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.¹²

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50 = 160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniu klinicznym wykazano, że sytagliptyna ma jedynie niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co sugeruje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹³

Farmakokinetyka w grupach specjalnych

Parametry farmakokinetyczne sytagliptyny mogą się różnić w zależności od indywidualnych cech pacjenta, w tym stanu układu wydalniczego, wieku czy płci. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje na temat właściwości farmakokinetycznych sytagliptyny w poszczególnych grupach pacjentów.¹⁴

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

Ze względu na fakt, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na jej farmakokinetykę. Przeprowadzono badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu.¹⁵

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min) wartość AUC sytagliptyny w osoczu była zwiększona odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie w porównaniu do zdrowych osób. Zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, dlatego dostosowanie dawkowania w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.<sup data-drug="Jansitin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 16

Natomiast u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 mL/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki).<sup data-drug="Jansitin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 17

U pacjentów z GFR < 45 mL/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny w celu uzyskania w osoczu stężenia zbliżonego do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Jansitin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z GFR 18

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki produktu leczniczego Jansitin. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). ^{9 punktów wg skali Child-Pugh).”>19}

Ze względu na to, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁰

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

Dostosowywanie dawki ze względu na wiek nie jest konieczne. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²¹

U osób w podeszłym wieku (od 65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Różnica ta nie jest jednak uważana za klinicznie istotną i nie wymaga modyfikacji dawkowania.²²

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) badano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.²³

Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono dotychczas badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Jansitin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 24

Wpływ innych cech demograficznych

Dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI) nie jest konieczne. Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących farmakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁵