Właściwości farmakokinetyczne
Jansitin 50 mg

Właściwości farmakokinetyczne leku Jansitin

Jansitin, którego substancją czynną jest sytagliptyna (w postaci chlorowodorku jednowodnego), charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który został dokładnie zbadany zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z cukrzycą typu 2. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych tego leku z uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także wpływu różnych czynników fizjologicznych i patologicznych na te procesy.¹

Wchłanianie

Sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Po zastosowaniu dawki 100 mg u osób zdrowych, szczytowe stężenie w osoczu krwi (mediana T_max) osiągane jest w ciągu 1-4 godzin po podaniu. Średnie osoczowe AUC dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr, a C_max osiąga wartość 950 nM. Biodostępność bezwzględna leku jest wysoka i wynosi około 87%. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, przyjmowanie Jansitin podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę leku, co oznacza, że preparat może być podawany zarówno z posiłkiem, jak i niezależnie od jedzenia.²

W badaniach farmakokinetycznych zaobserwowano, że osoczowe AUC dla sytagliptyny zwiększa się proporcjonalnie do podanej dawki leku. Natomiast w przypadku parametrów C_max i C_24h nie wykazano ścisłej proporcjonalności względem dawki – wzrost C_max był większy niż wynikałoby to z proporcjonalnego zwiększenia dawki, natomiast wzrost C_24h był mniejszy niż zależny od dawki.³

Dystrybucja

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym, średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Lek w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – frakcja związana w sposób odwracalny z białkami stanowi jedynie 38%, co sugeruje dobrą penetrację sytagliptyny do tkanek.⁴

Metabolizm

Metabolizm sytagliptyny ma drugorzędne znaczenie w procesie eliminacji leku. Większość sytagliptyny (około 79%) wydalana jest z moczem w postaci niezmienionej. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny zaobserwowano, że jedynie około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów, jednakże występowały one jedynie w stężeniach śladowych i nie wpływały na hamowanie aktywności DPP-4 w osoczu krwi.⁵

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Należy podkreślić, że sytagliptyna nie działa jako inhibitor izoenzymów cytochromu P450: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6, ani nie indukuje izoenzymów CYP3A4 i CYP1A2, co ma istotne znaczenie w kontekście potencjalnych interakcji lekowych.⁶

Eliminacja

Sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki. Po podaniu doustnym znakowanej radioaktywnie [¹⁴C]sytagliptyny osobom zdrowym, praktycznie cała podana dawka radioaktywna (100%) była wydalana z kałem (13%) lub moczem (87%) w ciągu jednego tygodnia od podania.⁷

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t_1/2) po podaniu doustnym 100 mg sytagliptyny wynosi około 12,4 godziny. Lek jedynie w minimalnym stopniu ulega akumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy sytagliptyny jest wysoki i wynosi około 350 mL/min.⁸

Eliminacja sytagliptyny przez nerki zachodzi głównie poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe. Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji leku przez nerki, choć znaczenie kliniczne tego mechanizmu nie zostało w pełni ustalone. Lek jest również substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w jego eliminacji nerkowej. Warto zaznaczyć, że cyklosporyna, będąca inhibitorem glikoproteiny p, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny.⁹

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro lek nie hamuje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC₅₀ = 160 µM) lub glikoproteina p (do 250 µM), w istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu. W badaniach klinicznych zaobserwowano jedynie niewielki wpływ sytagliptyny na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje, że sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹⁰

Charakterystyka w populacjach szczególnych

Istotne jest, że u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny była na ogół podobna, co potwierdza przewidywalność działania leku w populacji docelowej.¹¹

Wpływ zaburzeń czynności nerek

Przeprowadzono szczegółowe badania oceniające farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu. W badaniu otwartym z użyciem dawki jednorazowej porównano farmakokinetykę zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek względem zdrowych osób z grupy kontrolnej.¹²

Wpływ zaburzenia czynności nerek na farmakokinetykę sytagliptyny oceniano również w analizach farmakokinetyki populacyjnej u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu.¹³

Wyniki badań wskazują na następujące zależności między stopniem upośledzenia czynności nerek a parametrami farmakokinetycznymi sytagliptyny:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,2-krotnie w porównaniu do zdrowych osób. Zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące i nie wymaga dostosowania dawki.<sup data-drug="Jansitin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 14
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 mL/min) AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone około 1,6-krotnie. Podobnie jak przy łagodnych zaburzeniach, dostosowanie dawki nie jest konieczne.<sup data-drug="Jansitin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 mL/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 15
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) obserwowano około 2-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu.<sup data-drug="Jansitin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 16
• U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 mL/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD), obserwowano około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu.<sup data-drug="Jansitin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 mL/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 17

Warto podkreślić, że sytagliptyna usuwana jest w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy – około 13,5% dawki jest eliminowane w ciągu 3-4 godzin hemodializy, począwszy od 4 godziny po podaniu leku.¹⁸

Ze względu na istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych, u pacjentów z GFR < 45 mL/min zaleca się zmniejszenie dawki sytagliptyny, aby uzyskać w osoczu stężenie zbliżone do tego, jakie stwierdza się u osób z prawidłową czynnością nerek.<sup data-drug="Jansitin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z GFR 19

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Child-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki produktu leczniczego Jansitin.²⁰

Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że lek jest wydalany głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. ^{9 punktów wg skali Child-Pugh). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest wydalana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>21}

Wpływ wieku

Dostosowywanie dawki ze względu na wiek pacjenta nie jest wymagane. Analiza farmakokinetyki w populacji, przeprowadzona z wykorzystaniem danych uzyskanych w fazie I i II badań, wykazała, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²²

Zaobserwowano jednak, że u osób w podeszłym wieku (65-80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. Ta różnica nie jest jednak uznawana za istotną klinicznie i nie wymaga modyfikacji dawkowania.²³

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono badania farmakokinetyki sytagliptyny u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W badaniu zastosowano dawki pojedyncze wynoszące 50 mg, 100 mg lub 200 mg. Wykazano, że w przypadku dawki 100 mg wartość AUC sytagliptyny w osoczu, skorygowana względem dawki, była o około 18% niższa u dzieci i młodzieży w porównaniu z dorosłymi pacjentami z cukrzycą typu 2.²⁴

Ta różnica nie jest uznawana za istotną klinicznie, co potwierdzono na podstawie liniowej zależności PK/PD (farmakokinetyczno-farmakodynamicznej) między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Jansitin" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Różnicy tej nie uważa się za istotną klinicznie w porównaniu z wynikami uzyskanymi u osób dorosłych na podstawie liniowej zależności PK/PD między dawką 50 mg a dawką 100 mg. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 25

Wpływ innych czynników

Dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI) nie jest konieczne. Przeprowadzona łączna analiza danych dotyczących farmakokinetyki z fazy I oraz analiza danych farmakokinetycznych w populacji z fazy I i II badań wykazały, że te cechy charakterystyczne pacjenta nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁶

Parametry farmakokinetyczne sytagliptyny