Właściwości farmakodynamiczne leku Jansitin

Jansitin należy do grupy farmakoterapeutycznej: leki stosowane w cukrzycy, inhibitory peptydazy dipeptydylowej 4 (DPP-4), sklasyfikowanej pod kodem ATC: A10BH01. Preparat ten zawiera substancję czynną sytagliptynę, dostępną w trzech dawkach: 25 mg, 50 mg i 100 mg w postaci tabletek powlekanych.¹

Mechanizm działania

Jansitin jest doustnym lekiem hipoglikemizującym, którego działanie opiera się na hamowaniu aktywności enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Poprawa kontroli glikemii podczas stosowania tego produktu wynika z pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn.²

Hormony inkretynowe, obejmujące przede wszystkim glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP), są wydzielane w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Stanowią one część endogennego systemu uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy.³

Gdy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 i GIP zwiększają syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z udziałem cyklicznego AMP. W badaniach na zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że podawanie GLP-1 lub inhibitorów DPP-4 zwiększa reaktywność komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny. Przy zwiększonym stężeniu insuliny dochodzi do nasilonego wychwytu glukozy w tkankach. Dodatkowo, GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki.⁴

Zmniejszenie stężenia glukagonu przy jednoczesnym zwiększeniu stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego efektem jest obniżenie stężenia glukozy we krwi. Istotny jest fakt, że działanie GLP-1 i GIP zależy od stężenia glukozy – gdy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny ani hamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1. Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, stymulacja uwalniania insuliny rośnie wraz ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych. Co ważne, GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię.⁵

Rola enzymu DPP-4 i działanie sytagliptyny

Aktywność hormonów inkretynowych jest ograniczona przez enzym DPP-4, który katalizuje szybką hydrolizę tych hormonów, prowadząc do powstania nieaktywnych produktów. Sytagliptyna, jako selektywny inhibitor DPP-4, zapobiega hydrolizie GLP-1 i GIP, zwiększając tym samym stężenie aktywnych form tych hormonów w osoczu krwi.⁶

Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów inkretynowych, sytagliptyna zwiększa uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią te zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia wartości hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz obniżenia stężenia glukozy na czczo i po posiłku.⁷

Mechanizm działania sytagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika. Podczas gdy pochodne sulfonylomocznika powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet przy niskim stężeniu glukozy, co może prowadzić do hipoglikemii, sytagliptyna działa w sposób zależny od glukozy. Jest ona silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i w stężeniach terapeutycznych nie powoduje zahamowania blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9.⁸

Interakcje farmakodynamiczne

W dwudniowym badaniu z udziałem zdrowych osób wykazano, że sama sytagliptyna zwiększa stężenie aktywnej postaci GLP-1, a sama metformina zwiększa w podobnym stopniu stężenie aktywnej postaci i całkowitego GLP-1. Jednoczesne podawanie sytagliptyny i metforminy wywiera addytywny (sumujący się) wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Ponadto, sytagliptyna powoduje zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, podczas gdy metformina nie wpływa na stężenie tego hormonu.⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Liczne badania kliniczne potwierdziły, że sytagliptyna poprawia kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.¹⁰

Skuteczność w monoterapii

Przeprowadzono dwa badania oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny w monoterapii. Wykazano, że leczenie sytagliptyną w dawce 100 mg raz na dobę powodowało istotną poprawę parametrów glikemicznych w porównaniu z placebo w dwóch badaniach trwających 18 i 24 tygodnie. Do tych parametrów należały:¹¹

• Wartość hemoglobiny glikowanej (HbA1c)
• Stężenie glukozy na czczo w osoczu krwi (FPG – fasting plasma glucose)
• Stężenie glukozy 2 godziny po posiłku (2-hour PPG – post-prandial glucose)

Obserwowano również poprawę w zakresie zastępczych markerów funkcji komórek beta trzustki, takich jak:¹²

• HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β) – wskaźnik oceniający funkcję komórek beta trzustki
• Stosunek proinsuliny do insuliny – marker efektywności przetwarzania proinsuliny do insuliny
• Wskaźniki reaktywności komórek beta oceniane na podstawie testu tolerancji glukozy po posiłku z dużą częstotliwością pobierania próbek

Analizując bezpieczeństwo stosowania leku, odnotowano, że częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była zbliżona do częstości hipoglikemii w grupie placebo, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa leku. W obu badaniach stosowanie sytagliptyny nie powodowało zwiększenia masy ciała względem wartości wyjściowych, co stanowi dodatkową korzyść terapeutyczną w porównaniu z niewielkim zmniejszeniem masy ciała obserwowanym u pacjentów otrzymujących placebo.¹³

Skuteczność w leczeniu skojarzonym

Przeprowadzono szereg badań oceniających skuteczność sytagliptyny jako składnika terapii skojarzonej z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Wyniki tych badań przedstawiono poniżej:

Skojarzenie z metforminą lub pioglitazonem

W dwóch 24-tygodniowych badaniach wykazano, że sytagliptyna w jednorazowej dawce dobowej 100 mg, dodana do metforminy lub pioglitazonu, istotnie poprawiała parametry glikemii w porównaniu z placebo. Zmiana masy ciała w stosunku do wartości wyjściowych u pacjentów leczonych sytagliptyną i placebo była porównywalna. Częstość występowania hipoglikemii w tych badaniach była podobna u chorych leczonych sytagliptyną lub przyjmujących placebo.¹⁴

Skojarzenie z glimepirydem

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem w monoterapii lub glimepirydem w skojarzeniu z metforminą. Dodanie sytagliptyny wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. Warto odnotować, że u pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono umiarkowany przyrost masy ciała w porównaniu z pacjentami przyjmującymi placebo.¹⁵

Skojarzenie z pioglitazonem i metforminą

Przeprowadzono 26-tygodniowe badanie z grupą kontrolną otrzymującą placebo, oceniające skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dodanie sytagliptyny do tej kombinacji leków wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i przyjmujących placebo, a częstość występowania hipoglikemii również była zbliżona w obu grupach.¹⁶

Skojarzenie z insuliną

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną otrzymującą placebo oceniono skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez co najmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez (co najmniej 1500 mg). Analizowano dwie grupy pacjentów:¹⁷

• Pacjenci przyjmujący gotową mieszankę insulinową – średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny na dobę
• Pacjenci przyjmujący mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) – średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostek insuliny na dobę

Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.¹⁸

Leczenie początkowe z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu czynnikowym z grupą kontrolną otrzymującą placebo, dotyczącym leczenia początkowego, wykazano, że stosowanie sytagliptyny w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków.¹⁹

Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych jedynie metforminą lub przyjmujących placebo. Nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych jedynie sytagliptyną. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach leczonych, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa terapii skojarzonej.²⁰