Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Jansitin

Dane przedkliniczne dotyczące sytagliptyny, substancji czynnej preparatu Jansitin, obejmują szeroki zakres badań toksykologicznych, genotoksycznych, karcinogenności oraz wpływu na reprodukcję. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny w świetle badań przedklinicznych.¹

Toksyczność narządowa w badaniach na zwierzętach

Hepatotoksyczność i nefrotoksyczność obserwowano u gryzoni przy ekspozycji przekraczającej 58-krotnie poziom narażenia występujący u ludzi. Co istotne, przy narażeniu 19-krotnie przekraczającym ekspozycję u ludzi nie odnotowano żadnych niekorzystnych efektów w tym zakresie, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.²

W badaniach na szczurach zaobserwowano nieprawidłowości siekaczy przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną u ludzi. Jednakże w 14-tygodniowym badaniu na szczurach nie stwierdzono takich zmian przy narażeniu 58-krotnie wyższym niż kliniczne. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieustalone.³

Neurotoksyczność i wpływ na układ mięśniowy

W badaniach na psach przy narażeniu około 23-krotnie przekraczającym ekspozycję kliniczną odnotowano przemijające objawy fizykalne sugerujące toksyczne uszkodzenie układu nerwowego. Obserwowano następujące objawy:⁴

• Oddychanie z otwartym pyskiem – objaw mogący wskazywać na zaburzenia neurologiczne wpływające na kontrolę oddychania
• Ślinienie się – potencjalnie związane z podrażnieniem błon śluzowych lub zaburzeniami neurologicznymi
• Pieniste wymioty – świadczące o podrażnieniu przewodu pokarmowego lub zaburzeniach neurologicznych
• Ataksja – wskazująca na upośledzenie koordynacji ruchowej wskutek uszkodzenia układu nerwowego
• Drżenie – mogące świadczyć o zaburzeniach neurologicznych
• Ograniczenie aktywności i/lub zgarbiona postawa – mogące odzwierciedlać ogólne pogorszenie stanu zdrowia lub dyskomfort neurologiczny

Te objawy wskazywały na toksyczne uszkodzenie nerwów. Dodatkowo, w badaniach histologicznych stwierdzono nieznaczne lub niewielkie zwyrodnienie mięśni szkieletowych przy dawkach powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23-krotnie ekspozycję u ludzi.⁵

Istotne jest, że nie stwierdzono żadnego wpływu na wymienione parametry przy narażeniu 6-krotnie przekraczającym ekspozycję w warunkach klinicznych, co wskazuje na odpowiedni margines bezpieczeństwa.⁶

Genotoksyczność i karcinogenność

Przeprowadzone badania przedkliniczne nie wykazały potencjału genotoksycznego sytagliptyny, co jest istotnym aspektem profilu bezpieczeństwa substancji.⁷

W testach oceniających potencjał karcinogenny nie stwierdzono działania rakotwórczego u myszy. Natomiast u szczurów zaobserwowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie ekspozycję u ludzi.⁸

Wykazano korelację pomiędzy działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie wtórna do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w kontekście stosowania u ludzi.⁹

Toksyczny wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania wpływu sytagliptyny na płodność i reprodukcję nie wykazały niepożądanego działania u samic i samców szczurów w przypadku podawania substancji przed kryciem i w trakcie krycia.¹⁰

W badaniu rozwoju przed-/pourodzeniowego u szczurów, sytagliptyna nie powodowała żadnych działań niepożądanych, co wskazuje na brak istotnego wpływu na rozwój potomstwa w okresie ciąży i po urodzeniu.¹¹

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber (brak, niedorozwój i falistość żeber) u płodów szczurów przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie u ludzi.¹²

U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy ekspozycji na sytagliptynę większej niż 29-krotna dawka dla człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.¹³

Przenikanie do mleka

Badania wykazały, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, przy czym wskaźnik stężenia w mleku do stężenia w osoczu wynosi 4:1. Ta obserwacja może mieć znaczenie w kontekście oceny bezpieczeństwa stosowania leku u kobiet karmiących piersią.¹⁴

Zestawienie danych toksykologicznych

Powyższe dane przedkliniczne wskazują na szeroki margines bezpieczeństwa sytagliptyny w kontekście potencjalnej toksyczności u ludzi. Wszystkie obserwowane efekty toksyczne występowały przy narażeniu wielokrotnie przekraczającym ekspozycję terapeutyczną u ludzi, co sugeruje niskie ryzyko wystąpienia podobnych działań niepożądanych w warunkach klinicznych.¹⁵