Właściwości farmakodynamiczne iwabradyny

Iwabradyna, substancja czynna preparatu Ivohart, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków nasercowych (kod ATC: C01EB17). Jest to substancja o szczególnym profilu farmakodynamicznym, odpowiadającym za jej unikalne działanie terapeutyczne w chorobach układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania

Iwabradyna działa poprzez wybiórczy i swoisty wpływ na prąd jonowy If w węźle zatokowym. Prąd ten kontroluje samoistną depolaryzację węzła zatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstość akcji serca. Działanie leku jest wysoce selektywne – iwabradyna oddziałuje wyłącznie na węzeł zatokowy, nie wpływając na inne parametry elektrofizjologiczne serca, takie jak czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowo-komorowym czy komorach serca. Co istotne, lek nie ingeruje w kurczliwość mięśnia sercowego ani repolaryzację komór.²

Iwabradyna może również wpływać na prąd Ih w siatkówce, który jest zbliżony do prądu If w sercu. Prąd ten uczestniczy w procesie adaptacji siatkówki do zmieniających się warunków oświetlenia poprzez regulację rozdzielczości czasowej układu wzrokowego. Częściowe zahamowanie prądu Ih przez iwabradynę może w pewnych okolicznościach (np. przy nagłych zmianach natężenia światła) powodować zaburzenia widzenia, opisywane jako przemijające uczucie przejaśnienia w ograniczonym obszarze pola widzenia.³

Efekty farmakodynamiczne

Głównym działaniem farmakodynamicznym iwabradyny jest zależne od dawki zmniejszenie częstości akcji serca. Analizy tego efektu podczas podawania leku w dawkach do 20 mg dwa razy na dobę wykazały tendencję do wystąpienia efektu plateau, co jest korzystne z punktu widzenia bezpieczeństwa, gdyż zmniejsza ryzyko ciężkiej bradykardii (z częstością akcji serca poniżej 40 uderzeń na minutę).⁴

Przy stosowaniu w zalecanych dawkach iwabradyna zmniejsza częstość akcji serca o około 10 uderzeń na minutę, zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku. Prowadzi to do zmniejszenia obciążenia serca oraz redukcji zużycia tlenu przez mięsień sercowy, co stanowi podstawę działania przeciwdławicowego i przeciwniedokrwiennego.⁵

Istotne jest, że iwabradyna nie wpływa na podstawowe parametry elektrofizjologiczne serca:

• w badaniach elektrofizjologicznych nie wykazano wpływu na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, wewnątrzkomorowego ani na skorygowany odstęp QT⁶
• u pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa 30-45%) iwabradyna nie wywierała niekorzystnego wpływu na ten parametr⁷

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania w przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej

Skuteczność kliniczna iwabradyny w leczeniu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej została udowodniona w pięciu randomizowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmujących łącznie 4 111 pacjentów, z których 2 617 otrzymywało iwabradynę. Były to trzy badania kontrolowane placebo, jedno z atenololem jako komparatorem oraz jedno z amlodypiną jako substancją porównawczą.⁸

Skuteczność iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę potwierdzono już po 3-4 tygodniach leczenia, wykazując korzystny wpływ na wszystkie parametry testu wysiłkowego. Dodatkową korzyść stwierdzono również przy stosowaniu dawki 7,5 mg dwa razy na dobę.⁹

W badaniach klinicznych wykazano, że stosowanie iwabradyny przez miesiąc w dawce 5 mg dwa razy na dobę powodowało wydłużenie ogólnego czasu trwania testu wysiłkowego o około 1 minutę (mierzone w okresie minimalnego stężenia leku we krwi). Po trzech miesiącach stopniowego zwiększenia dawki do 7,5 mg dwa razy na dobę obserwowano dalsze wydłużenie czasu trwania testu o prawie 25 sekund.¹⁰

Podczas stosowania iwabradyny w dawkach 5 lub 7,5 mg dwa razy na dobę obserwowano korzystny wpływ na wszystkie parametry testu wysiłkowego:

• całkowity czas trwania wysiłku
• czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej
• czas do wystąpienia bólu dławicowego
• czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm¹¹

Stosowanie iwabradyny związane było z redukcją częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%. Efekty terapeutyczne utrzymywały się przez całą dobę dzięki stosowaniu leku dwa razy dziennie.¹²

W badaniu z udziałem 889 pacjentów leczonych atenololem w dawce 50 mg raz na dobę iwabradyna wykazała dodatkową skuteczność w odniesieniu do wszystkich parametrów testu wysiłkowego, ocenianych w okresie najmniejszej aktywności leku (12 godzin po doustnym przyjęciu).¹³

Z kolei w badaniu z udziałem 725 pacjentów leczonych amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę, dodatkowej skuteczności iwabradyny nie stwierdzono w okresie minimalnego stężenia leku (12 godzin po podaniu), natomiast potwierdzono ją w czasie maksymalnego stężenia (3-4 godziny po podaniu).¹⁴

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym 1 277 pacjentów leczonych amlodypiną (5 mg raz na dobę) lub nifedypiną GITS (30 mg raz na dobę), iwabradyna po 6 tygodniach terapii wykazała statystycznie znamienną dodatkową skuteczność w zakresie odpowiedzi na leczenie. Odpowiedź ta była definiowana jako zmniejszenie liczby napadów dławicy o co najmniej 3 na tydzień i/lub wydłużenie o co najmniej 60 sekund czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas testu wysiłkowego (iloraz szans OR=1,3, 95% CI [1,0-1,7]; p=0,012).¹⁵

Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni przez cały okres badań klinicznych trwających 3-4 miesiące. Nie zaobserwowano rozwoju tolerancji farmakologicznej (utraty skuteczności) podczas leczenia ani efektu „z odbicia” po nagłym przerwaniu terapii. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny było związane ze zmniejszeniem częstości akcji serca oraz redukcją iloczynu częstości akcji serca i skurczowego ciśnienia tętniczego zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku.¹⁶

Wpływ iwabradyny na ciśnienie tętnicze i obwodowy opór naczyniowy był nieznaczny i klinicznie nieistotny. U pacjentów leczonych tym lekiem przez co najmniej rok (n=713) utrzymywało się obniżenie częstości akcji serca. Nie obserwowano wpływu na stężenia glukozy ani metabolizm lipidów.¹⁷

Skuteczność przeciwdławicowa i przeciwniedokrwienna iwabradyny została potwierdzona również u pacjentów z cukrzycą (n=457). Profil bezpieczeństwa w tej grupie był podobny do obserwowanego w populacji ogólnej.¹⁸

Badanie BEAUTIFUL

W dużym badaniu BEAUTIFUL z punktami końcowymi uczestniczyło 10 917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF<40%). Pacjenci otrzymywali optymalną terapię dodatkową, przy czym 86,9% uczestników stosowało beta-adrenolityki. Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizację z powodu świeżego zawału mięśnia sercowego lub hospitalizację z powodu wystąpienia/nasilenia niewydolności serca.<sup data-drug="Ivohart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="U 10917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF19

Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego między grupą iwabradyny a placebo (ryzyko względne iwabradyna:placebo wynosiło 1,00, p=0,945). W randomizowanej podgrupie post-hoc pacjentów z objawową dławicą piersiową (n=1 507) nie stwierdzono istotnych problemów dotyczących bezpieczeństwa w odniesieniu do zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacji z powodu świeżego zawału mięśnia sercowego lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05).²⁰

Badanie SIGNIFY

Badanie SIGNIFY przeprowadzono u 19 102 pacjentów z chorobą wieńcową bez klinicznej niewydolności serca (LVEF>40%), otrzymujących optymalną terapię dodatkową. W badaniu stosowano schemat dawkowania przekraczający dawkowanie zatwierdzone – dawka początkowa wynosiła 7,5 mg dwa razy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dla pacjentów ≥75 lat) z możliwością zwiększenia do 10 mg dwa razy na dobę. ^{40%), u których stosowano optymalną dodatkową terapię. Stosowane dawkowanie było większe niż dawkowanie zatwierdzone [początkowa dawka 7,5 mg dwa razy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dla wieku ≥ 75 lat) i zwiększanie do 10 mg dwa razy na dobę].”>21}

Głównym kryterium skuteczności był złożony punkt końcowy obejmujący zgon sercowo-naczyniowy lub zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem. Badanie nie wykazało różnic w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego między grupą iwabradyny a placebo (względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,08, p=0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9% pacjentów w grupie iwabradyny (wobec 2,1% w grupie placebo). Werapamil, diltiazem lub silne inhibitory CYP3A4 otrzymywało 7,1% pacjentów podczas badania.²²

W podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy II lub wyższej według CCS (n=12 049) zaobserwowano niewielkie, ale statystycznie istotne zwiększenie częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (roczne częstości: 3,4% wobec 2,9%, względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,18, p=0,018). Takiego efektu nie stwierdzono w podgrupie pacjentów z dławicą piersiową klasy ≥I według CCS (n=14 286).²³

Badanie SHIFT

Badanie SHIFT było wieloośrodkowym, międzynarodowym badaniem randomizowanym z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 6 505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (≥4 tygodnie) w klasie II-IV według NYHA, z obniżoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF≤35%) oraz częstością akcji serca w spoczynku ≥70 uderzeń na minutę.²⁴

Pacjenci otrzymywali standardową terapię, obejmującą beta-adrenolityki (89%), inhibitory ACE i/lub antagonistów angiotensyny II (91%), leki moczopędne (83%) oraz antagonistów aldosteronu (60%). W grupie iwabradyny 67% pacjentów otrzymywało dawkę 7,5 mg dwa razy na dobę. Średni czas obserwacji wynosił 22,9 miesiąca.²⁵

Leczenie iwabradyną wiązało się ze średnim zmniejszeniem częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę, przy początkowej wartości 80 uderzeń na minutę. Różnica w częstości akcji serca między grupą iwabradyny a placebo wynosiła 10,8 uderzeń/min po 28 dniach, 9,1 uderzeń/min po 12 miesiącach i 8,3 uderzeń/min po 24 miesiącach.²⁶

Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znamienne zmniejszenie ryzyka względnego o 18% w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca) w grupie iwabradyny (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p<0,0001). Ten efekt ujawnił się już w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 4,2%. Na pierwszorzędowy punkt końcowy wpływały głównie komponenty związane z niewydolnością serca: hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7%) oraz zgony z powodu niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1%).<sup data-drug="Ivohart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znamienne względne zmniejszenie ryzyka o 18% odnośnie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, na który składały się zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p27

Redukcja odnośnie pierwszorzędowego punktu końcowego była konsekwentna, niezależnie od płci, stopnia niewydolności według NYHA, etiologii niedokrwiennej lub nie-niedokrwiennej niewydolności serca oraz występowania cukrzycy lub nadciśnienia tętniczego w wywiadzie.²⁸

W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę (n=4 150) obserwowano większą redukcję w pierwszorzędowym złożonym punkcie końcowym, wynoszącą 24% (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p<0,0001). Korzystny efekt stwierdzono również dla innych drugorzędowych punktów końcowych, włączając:

• zgon z wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] – p=0,0109)
• zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97] – p=0,0166)<sup data-drug="Ivohart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥ 75 uderzeń na minutę (n=4 150) obserwowano większą redukcję w pierwszorzędowym złożonym punkcie końcowym o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p29

Profil bezpieczeństwa iwabradyny w tej podgrupie pacjentów był zgodny z profilem obserwowanym w populacji ogólnej.³⁰

Znaczący wpływ na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy obserwowano w całej grupie pacjentów otrzymujących beta-adrenolityk (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). Natomiast w podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń/min, otrzymujących zalecaną docelową dawkę beta-adrenolityku, nie zaobserwowano statystycznie istotnej korzyści w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) ani innych drugorzędowych punktów końcowych, takich jak:

• hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10])
• zgon z powodu niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53])³¹

Stwierdzono istotną poprawę stopnia niewydolności serca według klasyfikacji NYHA w odniesieniu do ostatnio określonej wartości u 887 (28%) pacjentów w grupie iwabradyny, w porównaniu do 776 (24%) pacjentów w grupie placebo (p=0,001).³²

Bezpieczeństwo oftalmologiczne

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo z udziałem 97 pacjentów leczonych iwabradyną przez 3 lata z powodu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej, przeprowadzono szczegółowe badania oftalmologiczne oceniające czynność układu czopków i pręcików oraz wstępującej drogi wzrokowej. Badania obejmowały elektroretinogram, statyczną i kinetyczną ocenę pola widzenia, widzenie barwne oraz ostrość widzenia. Nie wykazano jakiejkolwiek retinotoksyczności u pacjentów stosujących iwabradynę.³³

Stosowanie w populacji pediatrycznej

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie u 116 pacjentów pediatrycznych z przewlekłą niewydolnością serca i kardiomiopatią rozstrzeniową, stosujących optymalną terapię dodatkową. Badanie objęło:

• 17 pacjentów w wieku 6-12 miesięcy
• 36 pacjentów w wieku 1-3 lata
• 63 pacjentów w wieku 3-18 lat³⁴

Iwabradynę otrzymało 74 pacjentów (stosunek 2:1 względem placebo). Stosowano następujące dawki początkowe, dostosowane do wieku:

• 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy
• 0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała <40 kg
• 2,5 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg<sup data-drug="Ivohart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="74 pacjentów otrzymało iwabradynę (stosunek 2:1). Dawka początkowa wynosiła 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy, 0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała 35

Dawki były dostosowywane indywidualnie w zależności od odpowiedzi terapeutycznej. Maksymalne dawki wynosiły:

• 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę dla dzieci w wieku 6-12 miesięcy
• 0,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę dla dzieci w wieku 1-3 lata i 3-18 lat z masą ciała <40 kg
• 15 mg dwa razy na dobę dla dzieci w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg³⁶

W badaniu iwabradynę podawano w postaci roztworu doustnego lub tabletek dwa razy na dobę. Brak różnic farmakokinetycznych między tymi postaciami wykazano w randomizowanym badaniu z zastosowaniem schematu krzyżowego u 24 zdrowych ochotników.³⁷

Zmniejszenie częstości akcji serca o 20% bez bradykardii osiągnięto u 69,9% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 12,2% w grupie placebo w okresie dostosowywania dawki (trwającym od 2 do 8 tygodni), co dało iloraz szans E=17,24 (95% CI [5,91; 50,30]).³⁸

Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20% wyniosły:

• 0,13 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata
• 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała <40 kg
• 4,1 ± 2,2 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg<sup data-drug="Ivohart" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20% wyniosły 0,13 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 4,1 ± 2,2 mg dwa razy na dobę, odpowiednio w podgrupach w wieku 1-3 lata, 3-18 lat z masą ciała 39

Średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) po 12 miesiącach terapii zwiększyła się z 31,8% do 45,3% w grupie iwabradyny, natomiast w grupie placebo wzrost wyniósł z 35,4% do 42,3%. Poprawę stopnia niewydolności w klasyfikacji NYHA obserwowano u 37,7% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 25% w grupie placebo. Jednakże poprawa tych parametrów nie osiągnęła znamienności statystycznej.⁴⁰

Profil bezpieczeństwa w okresie obserwacji trwającym 1 rok był podobny do opisanego u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.⁴¹

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono badań oceniających długotrwały wpływ iwabradyny na wzrost, okres dojrzewania i rozwój ogólny u dzieci. Nie badano również długoterminowej skuteczności stosowania iwabradyny w okresie dzieciństwa pod kątem redukcji chorobowości i śmiertelności z powodu chorób sercowo-naczyniowych.⁴²

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań iwabradyny we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu dławicy piersiowej oraz u dzieci poniżej 6 miesięcy w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.⁴³