Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Iwabradyna (substancja czynna produktu leczniczego Ivohart) może wchodzić w interakcje z różnymi grupami leków, co wynika z jej specyficznego mechanizmu działania oraz metabolizmu. Znajomość tych interakcji jest kluczowa dla bezpiecznego stosowania leku i minimalizacji ryzyka działań niepożądanych. ¹

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne dotyczą efektów fizjologicznych wynikających z jednoczesnego stosowania iwabradyny z innymi lekami. Szczególną uwagę należy zwrócić na leki mogące wpływać na parametry elektrofizjologiczne serca, zwłaszcza na odstęp QT oraz częstość akcji serca. ²

Produkty lecznicze wydłużające odstęp QT

Należy unikać jednoczesnego stosowania iwabradyny z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT ze względu na możliwość nasilenia tego efektu przez iwabradynę, która zmniejsza częstość akcji serca. Takie połączenie może znacząco zwiększać ryzyko wystąpienia groźnych zaburzeń rytmu serca. ³

Do tej grupy należą:

• Produkty lecznicze stosowane w kardiologii: chinidyna, dyzopiramid, beprydyl, sotalol, ibutylid, amiodaron. ⁴
• Produkty lecznicze innych specjalności: pimozyd, zyprazydon, sertyndol, meflochina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryd, erytromycyna podana dożylnie. ⁵

Jeżeli jednoczesne stosowanie jest konieczne, należy szczególnie starannie monitorować czynność serca pacjenta. ⁶

Leki moczopędne

Tiazydowe i pętlowe leki moczopędne zwiększają wydalanie potasu, co prowadzi do hipokaliemii. Jednoczesne wystąpienie hipokaliemii oraz bradykardii wywołanej przez iwabradynę stanowi czynnik predysponujący do wystąpienia ciężkich zaburzeń rytmu serca, szczególnie u pacjentów z zespołem długiego odstępu QT (wrodzonym lub polekowym). ⁷

Interakcje farmakokinetyczne

Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)

Iwabradyna metabolizowana jest wyłącznie przez izoenzym CYP3A4 i sama jest bardzo słabym inhibitorem tego enzymu. Nie wpływa na metabolizm ani stężenia osoczowe innych substratów CYP3A4, niezależnie od ich potencjału hamującego ten izoenzym. ⁸

Inhibitory oraz induktory CYP3A4 mogą jednak znacząco wpływać na stężenie iwabradyny w osoczu i jej działanie farmakologiczne:

• Inhibitory CYP3A4 powodują zwiększenie stężenia iwabradyny w osoczu
• Induktory CYP3A4 prowadzą do zmniejszenia stężenia iwabradyny w osoczu ⁹

Zwiększone stężenie iwabradyny w osoczu wiąże się z ryzykiem nasilonej bradykardii. ¹⁰

Interakcje przeciwwskazane

Silne inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie iwabradyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 jest przeciwwskazane ze względu na znaczący wzrost stężenia iwabradyny w osoczu (7-8 krotnie). ¹¹

Do tej grupy należą:

• Azolowe pochodne przeciwgrzybicze: ketokonazol, itrakonazol
• Antybiotyki makrolidowe: klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna
• Inhibitory proteazy HIV: nelfinawir, rytonawir
• Inne: nefazodon ¹²

Inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu – diltiazem i werapamil

Jednoczesne stosowanie iwabradyny z diltiazemem lub werapamilem jest przeciwwskazane. Badania kliniczne wykazały, że takie połączenie powoduje zwiększenie narażenia na iwabradynę (wzrost AUC 2-3 krotny) oraz dodatkowe zmniejszenie częstości pracy serca o 5 uderzeń na minutę. ¹³

Interakcje niezalecane

Sok grejpfrutowy

Spożywanie soku grejpfrutowego podczas stosowania iwabradyny powoduje dwukrotne zwiększenie ekspozycji na lek, dlatego należy unikać picia tego soku w trakcie terapii. ¹⁴

Interakcje wymagające szczególnej ostrożności

Umiarkowane inhibitory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie iwabradyny z innymi (poza diltiazemem i werapamilem) inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanym działaniu (np. flukonazol) jest możliwe, ale wymaga zachowania szczególnej ostrożności. Należy:

• Rozpoczynać od niskiej dawki iwabradyny – 2,5 mg dwa razy na dobę
• Upewnić się, że częstość akcji serca w spoczynku wynosi powyżej 70 uderzeń/min
• Regularnie monitorować częstość akcji serca ¹⁵

Induktory CYP3A4

Substancje pobudzające aktywność CYP3A4 mogą zmniejszać stężenie iwabradyny w osoczu i osłabiać jej działanie. Podczas jednoczesnego stosowania tych leków może być konieczne dostosowanie dawki iwabradyny. ¹⁶

Do induktorów CYP3A4 należą:

• Ryfampicyna
• Barbiturany
• Fenytoina
• Preparaty dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) ¹⁷

Szczególnie istotne jest ograniczenie stosowania preparatów dziurawca zwyczajnego podczas leczenia iwabradyną, gdyż badania wykazały zmniejszenie AUC iwabradyny o 50% przy jednoczesnym stosowaniu iwabradyny (10 mg dwa razy na dobę) i preparatu dziurawca. ¹⁸

Produkty lecznicze bez znaczących interakcji

Badania kliniczne nie wykazały istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych pomiędzy iwabradyną a następującymi lekami: ¹⁹

• Inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol)
• Syldenafil
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (symwastatyna)
• Antagoniści wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny (amlodypina, lacydypina)
• Digoksyna
• Warfaryna ²⁰

Dodatkowo nie stwierdzono istotnego wpływu iwabradyny na właściwości farmakokinetyczne symwastatyny, amlodypiny, lacydypiny, właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne digoksyny i warfaryny oraz na właściwości farmakodynamiczne kwasu acetylosalicylowego. ²¹

W badaniach klinicznych III fazy rutynowo stosowano następujące leki w skojarzeniu z iwabradyną bez obaw dotyczących bezpieczeństwa:

• Inhibitory konwertazy angiotensyny
• Antagoniści angiotensyny II
• Beta-adrenolityki
• Leki moczopędne
• Antagoniści aldosteronu
• Krótko i długo działające azotany
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA
• Fibraty
• Inhibitory pompy protonowej
• Doustne leki przeciwcukrzycowe
• Kwas acetylosalicylowy i inne przeciwpłytkowe produkty lecznicze ²²

Interakcje z alkoholem

Chociaż w charakterystyce produktu leczniczego Ivohart nie ma bezpośrednich danych dotyczących interakcji z alkoholem, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu iwabradyny i spożywaniu alkoholu z następujących powodów:

• Alkohol może nasilać działanie depresyjne na układ sercowo-naczyniowy, co w połączeniu z działaniem iwabradyny zmniejszającym częstość akcji serca może zwiększać ryzyko bradykardii
• Alkohol może wpływać na ciśnienie tętnicze, powodując jego spadek, co w połączeniu z iwabradyną może prowadzić do hipotonii
• Metabolizm alkoholu angażuje częściowo układ enzymatyczny cytochromu P450, co teoretycznie mogłoby wpływać na metabolizm iwabradyny

Z powyższych względów, zaleca się ostrożność i umiarkowanie w spożywaniu alkoholu podczas stosowania iwabradyny. W przypadku pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, należy rozważyć całkowite unikanie alkoholu podczas terapii iwabradyną.

Tabela interakcji

Należy pamiętać, że nie wykazano klinicznie istotnych interakcji iwabradyny z następującymi grupami leków: inhibitory pompy protonowej, syldenafil, statyny, antagoniści wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny, digoksyna, warfaryna, kwas acetylosalicylowy, inhibitory ACE, sartany, beta-blokery, leki moczopędne, antagoniści aldosteronu, azotany, fibraty, doustne leki przeciwcukrzycowe i inne leki przeciwpłytkowe. ²³