Właściwości farmakokinetyczne iwabradyny – wprowadzenie

Iwabradyna, substancja czynna leku Ivohart, charakteryzuje się specyficznym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej działanie terapeutyczne. Lek występuje w postaci enancjomeru S, a w badaniach in vivo nie wykazano biokonwersji. Głównym, czynnym metabolitem zidentyfikowanym u ludzi jest pochodna N-demetylowa iwabradyny (S 18982). Ponadto, w warunkach fizjologicznych iwabradyna jest szybko uwalniana z tabletek powlekanych i charakteryzuje się dobrą rozpuszczalnością w wodzie (>10 mg/ml), co wpływa na jej dostępność biologiczną.^{10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji. Pochodna N-demetylowa iwabradyny została zidentyfikowana jako główny, czynny metabolit u ludzi.”>1}

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Po podaniu doustnym iwabradyna jest wchłaniana szybko i prawie całkowicie. Maksymalne stężenie leku w osoczu (Cmax) obserwuje się po około 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Bezwzględna dostępność biologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40%, co jest związane z efektem pierwszego przejścia zachodzącym w jelitach i wątrobie. Spożywanie pokarmu równocześnie z przyjęciem leku powoduje opóźnienie wchłaniania o około 1 godzinę oraz zwiększa ekspozycję na iwabradynę w osoczu o 20-30%. Z tego względu zaleca się przyjmowanie leku podczas posiłków, aby zminimalizować międzyosobnicze różnice w narażeniu na lek.²

Dystrybucja

Iwabradyna w około 70% wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji w stanie równowagi u pacjentów wynosi około 100 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Przy stosowaniu zalecanej dawki 5 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie leku w osoczu po długotrwałym podawaniu osiąga wartość 22 ng/ml (współczynnik zmienności CV= 29%). Średnie stężenie iwabradyny w osoczu w stanie równowagi stacjonarnej wynosi 10 ng/ml, przy czym obserwuje się stosunkowo dużą zmienność międzyosobniczą (współczynnik zmienności CV= 38%).³

Biotransformacja

Metabolizm iwabradyny zachodzi w znacznym stopniu zarówno w wątrobie, jak i w jelitach. Proces ten przebiega na drodze oksydacji, wyłącznie z udziałem izoenzymu cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Głównym czynnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa (S 18982), której ekspozycja odpowiada około 40% ekspozycji na substancję macierzystą. Metabolizm tego czynnego metabolitu również zachodzi przy udziale CYP3A4.

Iwabradyna charakteryzuje się małym powinowactwem do CYP3A4 i nie wykazuje klinicznie istotnego działania pobudzającego lub hamującego na ten izoenzym. W związku z tym jest mało prawdopodobne, aby iwabradyna wpływała na metabolizm substratów CYP3A4 lub ich stężenia w osoczu. Istotne jest jednak, że substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającym CYP3A4 mogą znacząco wpływać na stężenia iwabradyny w osoczu.⁴

Wydalanie

Iwabradyna jest wydalana z organizmu z głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji w osoczu wynoszącym 2 godziny (co odpowiada 70-75% AUC). Efektywny okres półtrwania jest dłuższy i wynosi 11 godzin, co umożliwia dawkowanie dwa razy na dobę. Całkowity klirens leku wynosi około 400 ml/min, zaś klirens nerkowy stanowi około 70 ml/min.

Metabolity iwabradyny są wydalane w podobnym stopniu z kałem i w moczu. Tylko około 4% dawki doustnej jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej, co wskazuje na istotną rolę metabolizmu w eliminacji leku.⁵

Farmakokinetyka liniowa lub nieliniowa

Iwabradyna wykazuje farmakokinetykę liniową w szerokim zakresie dawek od 0,5 do 24 mg podawanych doustnie. Oznacza to, że zwiększenie dawki prowadzi do proporcjonalnego wzrostu ekspozycji na lek.⁶

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Osoby w wieku podeszłym

W badaniach farmakokinetycznych nie stwierdzono istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych (AUC i Cmax) u pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat) lub bardzo podeszłym (≥75 lat) w porównaniu do populacji ogólnej. Nie ma zatem konieczności modyfikacji dawkowania u osób starszych wyłącznie ze względu na wiek.⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wpływ niewydolności nerek (klirens kreatyniny od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetykę iwabradyny jest minimalny. Wynika to z niewielkiego udziału klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolitu S 18982. Z tego względu u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagana modyfikacja dawkowania.⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (Child Pugh do 7 punktów w skali Child Pugh) niezwiązane AUC iwabradyny i jej głównego czynnego metabolitu były o około 20% większe w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dostępne dane są jednak zbyt ograniczone, aby wyciągać jednoznaczne wnioski dotyczące wpływu iwabradyny u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.

Brak jest danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego stosowanie iwabradyny w tej grupie pacjentów jest przeciwwskazane.⁹

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do właściwości farmakokinetycznych opisanych u dorosłych, gdy stosowano schemat ustalania dawki w oparciu o wiek i masę ciała pacjenta. Pozwala to na efektywne i bezpieczne dostosowanie dawkowania u pacjentów pediatrycznych wymagających terapii iwabradyną.¹⁰

Zależność między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi

Analiza zależności między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi iwabradyny wykazała, że częstość akcji serca zmniejsza się prawie liniowo wraz ze zwiększaniem się stężeń iwabradyny oraz jej metabolitu S 18982 w osoczu, dla dawek do 15-20 mg podawanych dwa razy na dobę. Powyżej tych dawek, zmniejszenie częstości akcji serca nie jest już proporcjonalne do stężeń iwabradyny w osoczu, obserwuje się tendencję do wystąpienia plateau, co może wskazywać na nasycenie receptorów docelowych.

Zwiększona ekspozycja na iwabradynę, występująca podczas jednoczesnego podawania z silnymi inhibitorami CYP3A4, może prowadzić do nadmiernego zwolnienia częstości akcji serca. Ryzyko to jest mniejsze przy jednoczesnym stosowaniu iwabradyny z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu.¹¹

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi i farmakodynamicznymi iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat, z przewlekłą niewydolnością serca, jest podobny do zależności opisanych u dorosłych. Potwierdza to zasadność stosowania podobnego podejścia do dawkowania leku w populacji pediatrycznej jak u pacjentów dorosłych, z uwzględnieniem odpowiednich modyfikacji zależnych od wieku i masy ciała.¹²

Dane farmakokinetyczne iwabradyny – podsumowanie