Właściwości farmakokinetyczne
Igzelym 90 mg

Właściwości farmakokinetyczne tikagreloru

Tikagrelor charakteryzuje się liniową farmakokinetyką, a ekspozycja na lek i jego czynny metabolit (AR-C124910XX) jest w przybliżeniu proporcjonalna do dawki w zakresie do 1260 mg.¹

Wchłanianie

Proces wchłaniania tikagreloru przebiega szybko, z medianą czasu do osiągnięcia stężenia maksymalnego (t_max) wynoszącą około 1,5 godziny. Główny krążący metabolit AR-C124910XX, który również wykazuje aktywność farmakologiczną, tworzy się szybko z tikagreloru, osiągając medianę t_max po około 2,5 godziny.²

Po podaniu pojedynczej dawki doustnej 90 mg tikagreloru na czczo zdrowym ochotnikom, maksymalne stężenie w osoczu (C_max) wynosi 529 ng/ml, a pole pod krzywą stężenia w czasie (AUC) 3451 ng*h/ml. Dla metabolitu powiązane z substancją wyjściową współczynniki wynoszą 0,28 dla C_max i 0,42 dla AUC.³

Farmakokinetyka tikagreloru i jego czynnego metabolitu AR-C124910XX u pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie jest zasadniczo podobna do obserwowanej w populacji pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW).⁴ Na podstawie analizy farmakokinetyki populacyjnej w badaniu PEGASUS wykazano, że mediana C_max tikagreloru w stanie stacjonarnym po podaniu dawki 60 mg wynosiła 391 ng/ml, a AUC 3801 ng*h/ml. Dla dawki 90 mg wartości te wynosiły odpowiednio 627 ng/ml (C_max) i 6255 ng*h/ml (AUC).⁵

Średnia bezwzględna biodostępność tikagreloru została oszacowana na 36%. Spożywanie wysokotłuszczowego posiłku powoduje zwiększenie AUC tikagreloru o 21% i zmniejszenie C_max czynnego metabolitu o 22%, nie wpływając przy tym na C_max tikagreloru ani AUC czynnego metabolitu. Te niewielkie zmiany są uznawane za mające minimalne znaczenie kliniczne, dlatego tikagrelor może być podawany zarówno podczas posiłków, jak i niezależnie od nich.⁶ Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit są substratami glikoproteiny P (P-gp).⁷

Tikagrelor w postaci rozgniecionych tabletek powlekanych wymieszanych z wodą, podanych doustnie lub przez zgłębnik nosowo-żołądkowy bezpośrednio do żołądka, wykazuje biodostępność w zakresie AUC i C_max porównywalną do tabletki powlekanej podawanej w całości. Ekspozycja początkowa (0,5 i 1 godzina po podaniu) tikagreloru podanego w postaci rozgniecionej jest większa niż w przypadku podania całej tabletki, natomiast profil stężeń w późniejszym czasie (od 2 do 48 godzin) jest zasadniczo identyczny.⁸

Dystrybucja

Objętość dystrybucji tikagreloru w stanie stacjonarnym wynosi 87,5 l. Zarówno tikagrelor, jak i jego czynny metabolit w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza ludzkiego (>99,0%).⁹

Metabolizm

Cytochrom CYP3A4 jest głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm tikagreloru oraz tworzenie jego czynnego metabolitu. Interakcje tikagreloru z innymi substratami izoenzymu CYP3A obejmują zarówno aktywację, jak i hamowanie.¹⁰

Główny metabolit tikagreloru, AR-C124910XX, jest także aktywny farmakologicznie, co potwierdzono w badaniach in vitro, gdzie wykazano jego zdolność do wiązania się z receptorem płytkowym ADP P2Y₁₂. Ogólnoustrojowa ekspozycja na ten czynny metabolit stanowi około 30-40% ekspozycji na tikagrelor.¹¹

Eliminacja

Podstawową drogą eliminacji tikagreloru jest metabolizm wątrobowy. W przypadku podawania znakowanego radioaktywnie tikagreloru średni wychwyt zwrotny radioaktywności wynosi około 84% (57,8% w kale i 26,5% w moczu). Odzyskany tikagrelor i jego czynny metabolit w moczu stanowią w obydwu przypadkach mniej niż 1% zastosowanej dawki.¹²

Główną drogą eliminacji czynnego metabolitu jest najprawdopodobniej wydzielanie z żółcią. Średni okres półtrwania wynosi około 7 godzin dla tikagreloru i 8,5 godziny dla jego czynnego metabolitu.¹³

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Analizy farmakokinetyczne w populacjach wykazały, że u osób w podeszłym wieku (≥75 lat) z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) obserwowano większą ekspozycję na tikagrelor (o około 25% dla C_max i AUC) i na jego czynny metabolit w porównaniu do młodszych pacjentów. Różnice te nie są uznawane za istotne klinicznie.¹⁴

Dzieci i młodzież

Dostępne dane dotyczące stosowania tikagreloru u dzieci i młodzieży są ograniczone i dotyczą głównie pacjentów z niedokrwistością sierpowatokrwinkową.¹⁵ W badaniu HESTIA 3, w którym uczestniczyli pacjenci w wieku od 2 do mniej niż 18 lat, stosowano tikagrelor w postaci 15 mg tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej. Pacjentom o masie ciała od ≥12 do ≤24 kg, od >24 do ≤48 kg i >48 kg podawano odpowiednio dawki 15, 30 i 45 mg dwa razy na dobę.¹⁶

Analiza farmakokinetyki populacyjnej wykazała, że w stanie stacjonarnym średnie AUC wahało się od 1095 ng*h/ml do 1458 ng*h/ml, a średnie C_max od 143 ng/ml do 206 ng/ml.¹⁷

Płeć

U kobiet obserwowano większą ekspozycję na tikagrelor i jego czynny metabolit w porównaniu do mężczyzn. Różnice te nie są uznawane za istotne klinicznie.¹⁸

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) ekspozycja na tikagrelor była około 20% niższa, a ekspozycja na aktywny metabolit około 17% wyższa w porównaniu do uczestników z prawidłową czynnością nerek.¹⁹

W przypadku pacjentów z krańcową niewydolnością nerek poddawanych hemodializie, wartości AUC i C_max tikagreloru w dawce 90 mg podawanego w dniu bez dializy były odpowiednio o 38% i 51% większe niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Podobne zwiększenie ekspozycji obserwowano, gdy tikagrelor podawano bezpośrednio przed dializą (odpowiednio o 49% i 61%), co wskazuje, że tikagrelor nie ulega dializie.²⁰

Ekspozycja na aktywny metabolit wzrosła w mniejszym stopniu (AUC o 13-14%, a C_max o 17-36%). Działanie tikagreloru polegające na zahamowaniu agregacji płytek krwi było niezależne od dializy u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek i podobne jak u pacjentów z prawidłową czynnością nerek.²¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby wartości C_max i AUC tikagreloru były odpowiednio o 12% i 23% większe w porównaniu do odpowiadających im zdrowych uczestników, jednak działanie tikagreloru hamujące agregację płytek było podobne w obu grupach.²² Nie ma konieczności dostosowania dawki leku u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby.²³

Nie prowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby i brak jest informacji na temat jego farmakokinetyki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²⁴ U pacjentów z wyjściowym umiarkowanym lub ciężkim zwiększeniem wyników jednej lub dwóch prób wątrobowych stężenie tikagreloru w osoczu było zasadniczo podobne lub nieco większe w porównaniu do pacjentów bez wyjściowego zwiększenia tych parametrów.²⁵ Nie jest konieczna korekta dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby.²⁶

Pochodzenie etniczne

Pochodzenie etniczne może znacząco wpływać na właściwości farmakokinetyczne tikagreloru:

• U pacjentów pochodzenia azjatyckiego obserwuje się o 39% większą średnią biodostępność w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej.²⁷
• W badaniach farmakologii klinicznej wykazano, że ekspozycja (C_max i AUC) na tikagrelor u uczestników pochodzenia japońskiego była o około 40% wyższa (20% po korekcie względem masy ciała) w porównaniu do osób pochodzenia kaukaskiego.²⁸
• U pacjentów, którzy określają swoją rasę jako czarną, biodostępność tikagreloru była o 18% mniejsza niż u pacjentów rasy kaukaskiej.²⁹
• W przypadku pacjentów określających swoje pochodzenie jako latynoamerykańskie lub latynoskie ekspozycja była podobna do tej u osób pochodzenia kaukaskiego.³⁰