Interakcje leku
Igzelym 90 mg

Interakcje tikagreloru z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Tikagrelor wykazuje złożony profil interakcji z innymi produktami leczniczymi, co wynika z jego właściwości farmakokinetycznych. Jest on przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Dodatkowo tikagrelor funkcjonuje jako substrat glikoproteiny P (P-gp) i działa jako słaby inhibitor P-gp, co może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na inne substraty P-gp stosowane równocześnie¹.

Wpływ innych produktów leczniczych i produktów na działanie tikagreloru

Profil interakcji tikagreloru jest złożony i zależy od wpływu innych substancji na jego metabolizm, głównie poprzez układ enzymatyczny CYP3A4 oraz białka transportujące P-gp².

Inhibitory CYP3A4

Silne inhibitory CYP3A4 mogą znacząco zwiększać ekspozycję na tikagrelor. Badania wykazały, że jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem powoduje 2,4-krotne zwiększenie Cmₐₓ i 7,3-krotne AUC tikagreloru, przy jednoczesnym zmniejszeniu Cmₐₓ i AUC czynnego metabolitu odpowiednio o 89% i 56%. Należy oczekiwać podobnego działania w przypadku innych silnych inhibitorów CYP3A4, takich jak klarytromycyna, nefazodon, rytonawir czy atazanawir, dlatego jednoczesne stosowanie tych leków z tikagrelorem jest przeciwwskazane³.

Umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak diltiazem, również mogą mieć istotny wpływ na farmakokinetykę tikagreloru. Badania wykazały, że diltiazem zwiększa Cmₐₓ tikagreloru o 69%, a AUC 2,7-krotnie, jednocześnie zmniejszając Cmₐₓ czynnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Co istotne, tikagrelor nie wpływał na stężenie diltiazemu w osoczu. Podobne działanie mogą wykazywać inne umiarkowane inhibitory CYP3A4, takie jak amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol, które mogą być stosowane jednocześnie z tikagrelorem⁴.

Interesującym przypadkiem jest sok grejpfrutowy, który może zwiększać ekspozycję na tikagrelor. Zaobserwowano 2-krotne zwiększenie ekspozycji na tikagrelor po codziennym spożywaniu dużych ilości soku grejpfrutowego (3×200 ml). To zwiększenie ekspozycji u większości pacjentów prawdopodobnie nie jest klinicznie istotne⁵.

Induktory CYP3A

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A może znacząco zmniejszać ekspozycję na tikagrelor. Badania wykazały, że ryfampicyna zmniejsza Cmₐₓ i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%, przy czym Cmₐₓ czynnego metabolitu nie ulega zmianie, a jego AUC zmniejsza się o 46%. Podobnego działania należy oczekiwać w przypadku innych induktorów CYP3A, takich jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital. Ze względu na możliwość zmniejszenia stężenia i skuteczności tikagreloru, jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A z tikagrelorem nie jest zalecane⁶.

Cyklosporyna (inhibitor P-gp i CYP3A)

Cyklosporyna, będąca jednocześnie inhibitorem P-gp i CYP3A, znacząco wpływa na farmakokinetykę tikagreloru. Jednoczesne stosowanie cyklosporyny (600 mg) z tikagrelorem prowadzi do 2,3-krotnego zwiększenia Cmₐₓ tikagreloru i 2,8-krotnego zwiększenia AUC. W obecności cyklosporyny AUC czynnego metabolitu tikagreloru wzrasta o 32%, natomiast Cmₐₓ maleje o 15%. Brakuje danych dotyczących jednoczesnego stosowania tikagreloru z innymi substancjami będącymi silnymi inhibitorami P-gp i umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. werapamil, chinidyna), które również mogą zwiększać ekspozycję na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć takiego leczenia skojarzonego, konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności⁷.

Inne interakcje

Badania kliniczne wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną, kwasem acetylosalicylowym (ASA) lub desmopresyną nie wpływa na farmakokinetykę tikagreloru lub jego czynnego metabolitu ani na indukowaną przez ADP agregację płytek w porównaniu ze stosowaniem samego tikagreloru. Mimo to, produkty lecznicze wpływające na hemostazę powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z tikagrelorem, szczególnie gdy jest to klinicznie wskazane⁸.

Ważną klinicznie obserwacją jest interakcja między tikagrelorem a morfiną u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym (OZW). Stwierdzono opóźnienie i zmniejszenie ekspozycji na doustne inhibitory P2Y₁₂, w tym tikagrelor i jego aktywny metabolit (zmniejszenie ekspozycji na tikagrelor o 35%). Mechanizm tej interakcji prawdopodobnie wiąże się z obniżoną motoryką przewodu pokarmowego i może dotyczyć także innych opioidów. Chociaż kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest w pełni poznane, dane sugerują możliwość zmniejszenia skuteczności tikagreloru u pacjentów otrzymujących jednocześnie morfinę. W przypadku pacjentów z OZW, u których nie można wstrzymać podawania morfiny, a szybkie zahamowanie receptora P2Y₁₂ jest krytycznie istotne, można rozważyć stosowanie pozajelitowego inhibitora P2Y₁₂⁹.

Wpływ tikagreloru na działanie innych leków

Tikagrelor, jako łagodny inhibitor CYP3A4 i inhibitor P-gp, może wpływać na farmakokinetykę innych leków metabolizowanych przez te systemy¹⁰.

Wpływ na leki metabolizowane przez CYP3A4

Statyny: Jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną prowadzi do znaczącego zwiększenia ekspozycji na symwastatynę. Badania wykazały zwiększenie Cmₐₓ symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cmₐₓ kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52%, z przypadkami 2- lub 3-krotnego zwiększenia. Ze względu na potencjalne działania niepożądane, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę¹¹.

W przypadku atorwastatyny obserwowano mniejszy wpływ – jednoczesne stosowanie z tikagrelorem powoduje zwiększenie Cmₐₓ i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobne zwiększenia stwierdzono dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny, jednak nie uważa się tych zmian za klinicznie istotne¹².

Wyniki badania PLATO wykazały, że u 93% pacjentów stosujących tikagrelor i różne statyny nie odnotowano zastrzeżeń dotyczących bezpieczeństwa wynikającego z jednoczesnego stosowania tych leków¹³.

Ze względu na wpływ na CYP3A4, nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (takimi jak cyzapryd czy alkaloidy sporyszu), ponieważ tikagrelor może zwiększać ekspozycję na te produkty lecznicze¹⁴.

Wpływ na substraty P-gp

Tikagrelor, jako inhibitor P-gp, może wpływać na farmakokinetykę substratów P-gp, w szczególności leków o wąskim indeksie terapeutycznym. W przypadku digoksyny jednoczesne stosowanie tikagreloru zwiększa Cmₐₓ i AUC digoksyny odpowiednio o 75% i 28%. Dodatkowo średnie stężenia digoksyny w fazie eliminacji zwiększają się o około 30%, z pojedynczymi przypadkami nawet 2-krotnego zwiększenia. Digoksyna nie wpływa na Cmₐₓ i AUC tikagreloru i jego czynnego metabolitu¹⁵.

Ze względu na powyższe obserwacje, zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną lub monitorowanie parametrów laboratoryjnych podczas jednoczesnego stosowania leków o wąskim indeksie terapeutycznym, zależnych od P-gp, takich jak digoksyna, z tikagrelorem¹⁶.

Chociaż tikagrelor nie wpływał na stężenie cyklosporyny we krwi, nie przeprowadzono badań oceniających wpływ tikagreloru na inne substraty P-gp¹⁷.

Wpływ na leki metabolizowane przez CYP2C9

Badania z tolbutamidem wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru i tego leku nie powoduje zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych produktów leczniczych. Sugeruje to, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9 i prawdopodobnie nie zaburza metabolizmu związanego z izoenzymem CYP2C9 dla produktów takich jak warfaryna czy tolbutamid¹⁸.

Wpływ na rosuwastatynę

Tikagrelor może wpływać na nerkowe wydalanie rosuwastatyny, zwiększając ryzyko jej akumulacji. Chociaż dokładny mechanizm tego oddziaływania nie jest w pełni poznany, w niektórych przypadkach równoczesne stosowanie tikagreloru i rosuwastatyny prowadziło do pogorszenia czynności nerek, wzrostu aktywności kinazy fosfokreatynowej (CPK) i rozwoju rabdomiolizy¹⁹.

Wpływ na doustne środki antykoncepcyjne

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z lewonorgestrelem i etynylostradiolem powoduje około 20% zwiększenie ekspozycji na etynyloestradiol, ale nie wpływa na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie znaczącego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych w przypadku ich jednoczesnego stosowania z tikagrelorem²⁰.

Interakcje z lekami wywołującymi bradykardię

W związku z obserwowanymi, zwykle bezobjawowymi, pauzami komorowymi i bradykardią, zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. W badaniu PLATO nie zaobserwowano jednak dowodów na klinicznie istotne działania niepożądane po jednoczesnym podaniu tikagreloru z jednym lub więcej produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (96% pacjentów stosowało leki beta-adrenolityczne, 33% antagonistów wapnia – diltiazem i werapamil, a 4% digoksynę)²¹.

Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

W badaniach klinicznych tikagrelor był stosowany jednocześnie z wieloma innymi lekami, w tym z kwasem acetylosalicylowym (ASA), inhibitorami pompy protonowej, statynami, lekami beta-adrenolitycznymi, inhibitorami konwertazy angiotensyny (ACE) i antagonistami receptora angiotensyny przez długi okres czasu, a także z heparyną, heparyną drobnocząsteczkową i dożylnymi inhibitorami GpIIb/IIIa przez krótki czas. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania tych produktów leczniczych²².

Jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną lub desmopresyną nie wpływało na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), czas krzepnięcia po aktywacji (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Jednak ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne, zaleca się zachowanie ostrożności podczas jednoczesnego stosowania tikagreloru z lekami wpływającymi na hemostazę²³.

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu tikagreloru i selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs), takich jak paroksetyna, sertralina i citalopram, ponieważ obserwowano podczas ich stosowania nieprawidłowe krwawienia skórne. Łączne stosowanie tych leków z tikagrelorem może dodatkowo zwiększać ryzyko krwawień²⁴.

Interakcje tikagreloru z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu z tikagrelorem wymaga szczególnej uwagi ze względu na potencjalne zwiększenie ryzyka krwawienia. Alkohol wykazuje działanie przeciwpłytkowe i może nasilać przeciwpłytkowe działanie tikagreloru, co prowadzi do zwiększonego ryzyka krwawień.

Dodatkowo, alkohol może wpływać na metabolizm tikagreloru poprzez układ enzymatyczny CYP3A4, choć dokładne znaczenie kliniczne tej interakcji nie zostało w pełni określone. Pacjenci stosujący tikagrelor powinni być świadomi potencjalnego zwiększonego ryzyka krwawienia po spożyciu alkoholu.

Należy także pamiętać, że spożywanie alkoholu może nasilać działania niepożądane tikagreloru związane z układem pokarmowym, takie jak bóle brzucha, nudności czy wymioty. W związku z tym zaleca się znaczne ograniczenie spożycia alkoholu podczas terapii tikagrelorem, a w przypadku pacjentów z podwyższonym ryzykiem krwawień – całkowitą abstynencję.